ASPETTI PSICODIAGNOSTICI DEL DISTURBO BIPOLARE Userguide - Main presentation ASPETTI REGOLATORI Per riunione am MICHELE DI CANDIA DIPARTIMENTO RICERCA&SVILUPPO ASTRAZENECA SPA

FARMACOTERAPIA: BENEFICIO/RISCHIO Più della metà dei pazienti con episodio depressivo e più dell’ 80% dei pazienti con episodio maniacale presenterà un nuovo episodio durante il decorso della malattia Questo rischio viene ridotto dalla farmacoterapia: La probabilità di ricorrenza è stata stimata in un range dal 10 al 30%, qualora i pazienti aderiscano ad un trattamento profilattico La scelta del trattamento farmacologico più adeguato, del dosaggio ottimale e la pianificazione della durata del trattamento costituiscono le basi di un approccio razionale Secretary NIMH Am J Psychiatry 1985 Hirschfeld et al Br J Psychiatry 2001

DISTURBO BIPOLARE: OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO Fase di trattamento Obiettivi Riduzione sintomi Mania acuta Depressione acuta Ristabilire funzionamento psicosociale Mantenimento Prevenire le ricadute

FARMACI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DEL DISTURBO BIPOLARE SALI di LITIO (N05AN) ANTIEPILETTICI (N03A): - di 1° generazione: carbamazepina, acido valproico - di 2° generazione: lamotrigina, oxcarbazepina, gabapentin, topiramato ANTIPSICOTICI (N05A): - tipici: aloperidolo, clorpromazina - atipici: olanzapina, quetiapina, risperidone, aripiprazolo ANTIDEPRESSIVI (N06A): - TCA - SSRI, SNRI, Nassa

STABILIZZATORE DELL’UMORE Userguide - Main presentation STABILIZZATORE DELL’UMORE Definizione ideale: Efficace nella fase maniacale Efficace nella fase depressiva Efficace nella fase di mantenimento (riduce la frequenza e/o la gravità delle ricadute maniacali e depressive) Non peggiora la mania/depressione o induce viraggio o cicli rapidi Definizioni pratiche: restrittiva: efficace in almeno due fasi del disturbo bipolare ampia: efficace in almeno una delle fasi del disturbo bipolare senza indurre un aumento di frequenza e di intensità delle altre fasi

LITIO (N05AN) NEL DISTURBO BIPOLARE MANIA DEPRESSIONE PROFILASSI Efficacia documentata, in particolare nella mania con euforia Può essere utilizzato da solo o in associazione con benzodiazepine o con antipsicotici per la gestione di pazienti agitati o con sintomi psicotici associati Farmaco di prima scelta secondo APA Efficacia variabile, poichè la risposta è spesso incompleta Latenza d’azione da 1 a 3 settimane Attività antidepressiva ottimale a livelli sierici > 0.8 mEq/L Efficacia specifica nel ridurre il rischio suicidario in soggetti con depressione bipolare E’ considerato il trattamento di 1°scelta nella profilassi Litiemia tra 0.6-0.9 mEq/L Tasso delle recidive entro un anno è risultato del 34% nei pazienti trattati con Litio e dell’81% in quelli trattati con placebo Indicazioni: stati di eccitamento e depressione, psicosi maniaco depressive e depressive croniche, profilassi delle ricadute maniacali e depressive

LIMITI EFFICACIA DEL LITIO Userguide - Main presentation LIMITI EFFICACIA DEL LITIO Elevato rischio di ricaduta alla sospensione Resistenza al trattamento: - stati misti - decorso tipo DMI - mania disforica - cicli rapidi - abuso di sostanze - comorbilità con disturbi della personalità Eventi Avversi: poliuria, polidipsia, ipotiroidismo, tremori, declino cognitivo, nefrotossicità, disturbi G.I., aumenti peso Monitoraggio Ematico

CARBAMAZEPINA (N03AF) NEL DISTURBO BIPOLARE MANIA DEPRESSIONE PROFILASSI Efficacia documentata, in particolare nella mania disforica (600-1800 mg/die) Può rappresentare un’alternativa al litio e agli antipsicotici nei pazienti in fase maniacale che non tollerano questi farmaci, o che non rispondono ad essi, o in cui essi sono controindicati Rensponse Rate: 50% (= Valproato) Non raccomandata in monoterapia Pochi studi mostrano un efficacia superiore al placebo La percentuale di risposta è al di sotto del 30% Efficacia generalmente minore rispetto al litio nella prevenzione mania e episodi misti Scarsa efficacia nella profilassi depressiva Più efficace rispetto al litio nei pazienti senza familiarità per disturbo bipolare Buon profilo di efficacia nei cicli rapidi Indicazioni: MANIA

VALPROATO (N03AG) NEL DISTURBO BIPOLARE MANIA DEPRESSIONE PROFILASSI Efficacia su mania euforica analoga al Litio Buon profilo di efficacia nei cicli rapidi ed episodi misti Predittori di risposta: bipolare II, storia familiare positiva, assenza assunzione litio Rensponse Rate: 50% Dose: 1000-2000 mg/die Efficacia antidepressiva molto limitata Un RCT mostra efficacia non significativa rispetto al placebo La percentuale di risposta è al di sotto del 30% Efficacia nella prevenzione mania associata a bipolare sovrapponibile al litio Scarsa effetto nella profilassi depressiva Può essere associato o usato in alternativa al litio Indicazioni: TRATTAMENTO E PREVENZIONE DELLA MANIA CORRELATA AL DISTURBO BIPOLARE

LAMOTRIGINA (N03AX) NEL DISTURBO BIPOLARE Trattamento di prima scelta in alternativa al litio nel trattamento della depressione bipolare e nella profilassi delle ricadute depressive Evidenze meno consistenti nel ritardare la comparsa di episodi maniacali, ipomaniacali o misti Lenta Titolazione Eventi Avversi: vertigini, atassia, nausea, vomito, sonnolenza, rash cutanei ,pigmentazione retina, diplopia Basso potenziale di interazioni farmacologiche Indicazione: PREVENZIONE EPISODI DEPRESSIVI NEL DISTURBO BIPOLARE

TOPIRAMATO E GABAPENTIN NEL DISTURBO BIPOLARE TOPIRAMATO (N03AX): Possibile effetto nel trattamento della mania e nel trattamento delle depressioni resistenti Non esistono studi controllati nelle profilassi a lungo termine Utilità come terapia aggiuntiva in pz con aumento del peso e comorbidità con bulimia nervosa GABAPENTIN (N03AX): Possibile effetto antidepressivo, non confermato da RCTs TOPIRAMATO e GABAPENTIN non possono essere raccomandati nel trattamento del Disturbo Bipolare

STABILIZZATORI DELL’ UMORE NEL DISTURBO BIPOLARE Mania Depressione Profilassi Litio Carbamazepina Acido valproico Lamotrigina Oxcarbazepina Gabapentina Topiramato    /-  /-? /    

NEUROLETTICI (N05A) NEL DISTURBO BIPOLARE ANTIPSICOTICI TIPICI ANTIPSICOTICI ATIPICI Ampiamente impiegati nella pratica clinica, sia nel trattamento della mania acuta che nelle fasi di mantenimento Favoriscono e prolungano le fasi depressive, effetti negativi sulle funzioni cognitive Effetti extrapiramidali (EPS) invalidanti e talora irreversibili, discinesie tardive Aloperidolo Clorpromazina Efficacia nel trattamento a breve e lungo termine, soprattutto nelle forme più gravi o con sintomi psicotici Efficacia sovrapponibile al litio Utilità nel decorso a cicli rapidi Terapia associata con Litio, Valproato o SSRI Olanzapina Quetiapina Risperidone Aripiprazolo GLI ANTIPSICOTICI ATIPICI SONO DOTATI DI PROPRIETA’ STABILIZZANTI?

EFFICACIA A 3 SETTIMANE NELLA MANIA BIPOLARE Userguide - Main presentation Quetiapina (n=403) Olanzapina (n=136) Risperidone (n=259) Aripiprazolo (n=262) Ziprasidone Variazione media dal punteggio del basalea -5 ** Miglioramento -10 * *** ** *** -15 aZiprasidone: SADS-C MRS Altre scale: YMRS, Young Mania Rating Scale *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs placebo Tohen et al 1999; Hirschfeld et al 2002 Keck et al 2003a; 2003b Segal et al 2003; Vieta et al 2005

INDICAZIONI FDA:COMBINAZIONI APPROVATE NELLA MANIA BIPOLARE Userguide - Main presentation Divalproato o litio in combinazione con Olanzapina approvata Luglio 2003 Risperidone approvato Dicembre 2003 Quetiapina approvata Gennaio 2004 Monotherapy with lithium or divalproex is the recommended initial therapy for bipolar disorder. Increasingly, the medical literature is demonstrating that augmentation of mood stabilizers with atypical antipsychotics is effective therapy. Recent clinical studies have shown that augmentation therapy with the atypical antipsychotics risperidone, olanzapine, quetiapine, and ziprasidone is effective in long-term maintenance treatment, and preliminary evidence is emerging that use of atypicals with mood stabilizers can help control the depressive phase of bipolar disorder. The atypical antipsychotics also have relatively mild adverse event profiles, although augmentation therapy with some antipsychotics and mood stabilizers has been associated with excessive weight gain. The Food and Drug Administration approved the combination of divalproex and risperidone for the short-term treatment of acute mania or mixed episodes associated with bipolar I disorder in December 2003.1 Subsequently, the FDA approved the combination of divalproex and olanzapine2 and the combination of divalproex and quetiapine2 for acute manic episodes associated with bipolar I disorder in January 2004.   1Bowden CL. J Clin Psychiatry. 2005;66(Suppl)3:12-9. 2Risperidal package insert, December 2003 3Olanzapine package insert, January 2004 4Quetiapine package insert, January 2004 Traditional mood stabilizer plus an atypical antipsychotic is the most commonly recommended treatment when using combination therapy in bipolar disorder. Bowden CL. J Clin Psychiatry. 2005;66(Suppl 3):12-9.

ANTIPSICOTICI ATIPICI: SPETTRO DI EFFICACIA Efficacia comprovata nella fase depressiva del disturbo bipolare: Olanzapina + Fluoxetina (pz. Bipolare I) Quetiapina (pz. Bipolari I e II) Efficacia nel decorso a Cicli Rapidi: - Quetiapina Efficacia nella profilassi episodi umorali: Olanzapina (mania e stati misti) Aripiprazolo (mania e stati misti) Quetiapina (mania, stati misti e depressione)

MADRS ITEM: effetto di OLZ vs OFC Userguide - Main presentation Source: 3 (olanzapina)/ 8(olanzapina plus fluoxetina) items migliorati Review: * † Tristezza apparente * † Tristezza riferita * Tensione interna * * Riduzione del sonno Reviewer Memo: * * Riduzione appetito Olanzapina + fluoxetina * Placebo Difficoltà di concentrazione Olanzapina * † Apatia * † Anedonia * † Pensieri pessimistici Ideazione suicidaria 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 Variazione media dal basale MADRS items (LSM) *p<0.05 vs placebo †p<0.05 olanzapina + fluoxetina vs olanzapina in monoterapia Tohen et al 2003 Slide Modified: Memo:

QUETIAPINA NELLA DEPRESSIONE BIPOLARE § Tristezza apparente § § Tristezza riferita § * Tensione interna † § Riduzione del sonno § Riduzione appetito † Difficoltà di concentrazione § Quetiapina 600 mg (n=170) * Apatia Quetiapina 300 mg (n=172) Placebo (n=169) † Anedonia § § Pensieri pessimistici § † Ideazione suicidaria § 10 20 30 40 50 60 70 80 Cambio % medio degli item MADRS *p<0.05 †p<0.01 §p<0.001 vs placebo Calabrese et al 2005;

MAGNITUDO EFFETTO ANTIDEPRESSIVO Userguide - Main presentation Effect size 1,2 Forte 1,0 0,8 Moderato 0,6 0,4 Piccolo 0,2 0,0 600 300 Olanzapina (n=351) OFC (n=82) Quetiapina (mg) (n=360) Effect size = miglioramento rispetto al placebo/ pool deviazioni standard <0.4 = piccolo; 0.4-0.79 = moderato; >0.8 = forte OFC, olanzapina plus fluoxetina terapia di combinazione Tohen et al 2003 Calabrese et al 2005

20 ottobre 2006 La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato la Quetiapina nel trattamento della depressione bipolare …Quetiapina è il primo antipsicotico approvato dall’FDA per il trattamento degli episodi sia depressivi che maniacali in corso di disturbo bipolare… …La dose raccomandata è di 300 mg in singola somministrazione, raggiunta al quarto giorno di trattamento dopo una fase di titolazione… …Il programma di sviluppo clinico prevede la valutazione dell’uso di Quetiapina nel mantenimento del disturbo bipolare…

Olanzapina vs Litio: Prevenzione delle ricadute maniacali e depressive 50 p=.055 Olanzapina (n=217) Litio(n=214) 38.8% 40 p<.001 30.0% 28.0% 30 p=.895 % di pazienti 20 16.1% 15.4% 14.3% 10 Ricaduta bipolare Ricaduta depressiva Ricaduta maniacale Tohen M, et al. Am J Psychiatry, 2005

ARIPIPRAZOLO vs PLACEBO: Confronto a 100 SETTIMANE 50 Placebo (n=217) Aripiprazolo (n=214) P<.05* 40 28% 30 p=NS % di RICADUTA 20 16% p<NS 12% 14% 10 6% 5% Ricaduta maniacale Ricaduta depressiva Ricaduta mista *HR: 0.42; 95% CI: 0.21, 0.85; p<0.05 Keck, 2007

QUETIAPINA: studio in add-on nel trattamento di mantenimento Userguide - Main presentation 1.0 Quetiapine plus lithium or divalproex (n=336) 0.9 Placebo plus lithium or divalproex (n=367) 0.8 0.7 0.6 Proportion of patients event free 0.5 0.4 0.3 Time to recurrence of a mood event Primary objective: efficacy of quetiapine versus placebo when used in combination with mood stabiliser in increasing time to recurrence of a mood event (manic or depressed). This Kaplan-Meier curve compares quetiapine plus mood stabilisers with placebo plus mood stabilisers on the time to recurrence of a mood event (manic or depressed) up to the maximum 104-week period of the randomisation phase of the trial (ITT population). The Kaplan-Meier method is a nonparametric technique for estimating the time to an event, in this case the time to recurrence of a mood event. The calculated HR value comparing quetiapine with placebo was analysed for statistical significance using a Cox proportional model and adjusting for covariates. Quetiapine significantly increased the time to recurrence of a mood event compared with placebo. The incidence of recurrence of a mood event (manic or depressed) was significantly less for those patients taking quetiapine (n=336) than placebo (n=367), in combination with the mood stabilisers lithium or divalproex in the maintenance treatment of bipolar I disorder (HR: 0.28; 95% CI: 0.21, 0.37; p<0.0001). The risk of having a mood event (manic or depressed) was reduced by 72% for stable patients treated with quetiapine compared with stable patients treated with placebo. 62 (18.5%) patients receiving quetiapine (n=336) experienced a mood event (manic or depressed) compared with 180 (49.0%) patients receiving placebo (n=367). This significant difference in time to recurrence of a mood event (manic or depressed) was replicated in the PP population with patients receiving quetiapine plus mood stabilisers (n=265) significantly less likely to encounter a recurrence (mood event manic or depressed) compared with placebo (n=300) [HR 0.27; 95% CI 0.20, 0.37; p<0.0001]. The risk of having a mood event (manic or depressed) was reduced by 73% for stable patients treated with quetiapine compared with stable patients treated with placebo. In summary in Study 126, quetiapine, when used in combination with the mood stabilisers lithium or divalproex, is significantly better than placebo (plus mood stabilisers) in increasing the time to recurrence of a mood event (manic or depressed) in patients with bipolar I disorder. ITT, intent-to-treat; PP, per protocol; HR, Hazard Ratio 0.2 0.1 HR: 0.28; 95% CI: 0.21, 0.37; p<0.0001 0.0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Time (weeks) ITT population Vieta ECNP 2007

Riduzione del rischio di ricaduta episodio umorale pari al 72% nel gruppo in trattamento con quetiapina (hazard ratio 0.28) Vieta ECNP 2007

Indications Approved by FDA Userguide - Main presentation Indications Approved by FDA as of November 2007 For Mania For Mixed Episodes For Maintenance/ Prophylaxis For Bipolar Depression Monotherapy Lithium (Eskalith®, Lithobid®) 1970 1974 Valproate (Depakote®) 1995 Divalproex ER (Depakote® ER) 2005 Olanzapine (Zyprexa®) 2000, 2003 2004 2003 Risperidone (Risperidal® 2003, 2003 Quetiapine (Seroquel®) (pending) 2006 Ziprasidone (Geodon®) Aripiprazole (Abilify®) Lamotrigine (Lamictal®) Carbamazepine ER (Equetro™) Combination Therapy Olanzapine/fluoxetine (Symbyax®) Whereas a large number of studies, and consequently FDA approvals, have occurred for antimanic indications, as seen, studies for maintenance and particularly depression have been much fewer, are more difficult to conduct and interpret, and have resulted in fewer FDA-approved treatments.

ANTIPSICOTICI ATIPICI COME STABILIZZATORI DELL’ UMORE Mania Depressione Profilassi Olanzapina Quetiapina Aripiprazolo Risperidone     /-   Aripiprazolo Trattamento della schizofrenia.

ANTIPSICOTICI ATIPICI: INDICAZIONI Clozapina Indicata esclusivamente per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento, cioè pazienti che non rispondono o non tollerano i neurolettici classici. Risperidone Trattamento delle psicosi schizofreniche acute e croniche. Trattamento dell’episodio di mania nel disturbo bipolare. Olanzapina Trattamento della schizofrenia. Trattamento dell’episodio di mania. Prevenzione dei nuovi episodi di malattia in pazienti con disturbo bipolare.

ANTIPSICOTICI ATIPICI: INDICAZIONI Quetiapina Trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia e gli episodi di mania associati a disturbo bipolare. Amisulpride Trattamento dei disturbi psicotici acuti e cronici nei quali i sintomi positivi e/o negativi sono prevalenti, includendo i pazienti caratterizzati da sintomi negativi predominanti. Aripiprazolo Trattamento della schizofrenia. /-

INTERVALLO QT

Farmaci e Sindrome del QT Lungo Un rallentamento della ripolarizzazione (fase 3 del potenziale di azione) rende possibile l’insorgenza di un potenziale di azione precoce, sostenuto dall’attivazione dei canali al Ca 2+ di tipo L durante il periodo di refrattarietà relativa Il fenomeno viene anche definito “post-depolarizzazione precoce” e può dar luogo a tachicardie ventricolari polimorfe maligne chiamate “torsioni di punta”(TdP) La Sindrome del QT lungo è dovuta in oltre il 90-95% dei casi delle correnti ioniche al K+ (fase 3) La disfunzione può essere una causa genetica o acquisita

Userguide - Main presentation HERG Channel

CONCLUSIONI Emergono nuove alternative al trattamento con i Sali di Litio e/o antiepilettici Antipsicotici Atipici si sono dimostrati più rapidi del Litio ed antiepilettici nella gestione della mania, comparabile profilo di efficacia nella profilassi delle ricadute e un maggior controllo delle fasi depressive e miste Antipsicotici atipici associati ad un elevato profilo di tollerabilità