donne ad alto rischio per tumore della mammella : riunione annuale screening mammografico centro congressi "Papa Luciani" donne ad alto rischio per tumore della mammella : la prospettiva del genetista Padova 27 novembre 2008 emma.dandrea@unipd.it

il carcinoma eredo-familiare della mammella  esiste  come riconoscerlo  cosa lo causa  cosa significa per la paziente per la parente malata per il familiare sano - femmina - maschio  quale terapia  quale prevenzione

famiglia di Pieri di ANSULMUNI anno 1939 software Progeny

Family # 432 Pedigree 29/6/04 pT1b, No, G2, R>, Mib-1: 22%

RISK ASSESSMENT OF BREAST AND OVARIAN CANCER BY AGE BRCAPRO Fam. # 432 Giovanni PARMIGIANI et al. Am J Hum Genet 62:145-158, 1998 http://astor.som.jhmi.edu/BayesMendel/brcapro.html

fam # 891 19/11/2008

tra consanguinei di 1° grado tra loro; almeno 3 casi di cancro della mammella o dell’ovaio in 2 generazioni; tra consanguinei di 1° grado tra loro; almeno 1 cancro della mammella bilaterale o diagnosticato < 40 anni; o in presenza di cancro della mammella maschile; cancro della mammella e dell’ovaio nella stessa paziente; cancro della mammella prima dei 35 anni.

breast cancer forms in a population sporadic familial familiare: FBOC: Familial Breast Ovarian Cancer FBC : Familial Breast Cancer ereditario: HBOC: Hereditary Breast Ovarian Cancer HBC : Hereditary Breast Cancer hereditary BRCA2 BRCA1 JCO 21s: 119 (2000)

anomalie genetiche costitutive predisponenti al cancro della mammella eredo-familiare (malattia ereditaria autosomica dominante) Chromosome 17 24 Exons 5711 Base Pairs 1863 Amino Acids >1000 Known Mut Chromosome 13 27 Exons 11,385 Base Pairs 3418 Amino Acids >500 Known Mut

Hereditary Family Tree NORMAL mutato NORMAL NORMAL portatore sano o quasi Lahey Clinic Slide 21: In this hypothetical family, assume that the mother has a mutation in one of her BRCA1 genes. The mother has two chromosome 17’s, one with a normal BRCA1 gene, and one with a BRCA1 gene that is mutated. The father has two chromosome 17’s, each with a normal BRCA1 gene. Each daughter is assumed to have a 50% risk of developing breast cancer. In actuality, each daughter does not have a 50% risk of developing breast cancer, but a 50% risk of inheriting a mutated BRCA1 gene. She inherits only one of her mother’s chromosome 17’s, either the one with the normal BRCA1 gene or the one with the mutated BRCA1 gene. Her chance of getting the mutated BRCA1 gene is 50%. In the absence of a test this is the most we could tell a daughter of a patient who had a strong likelihood of having a mutated BRCA1 gene. 50% 50%

   x x x       x X = BRCAPRO > 90% Family # 432 Pedigree 29/6/04    x x x       x X =

Rischio di cancro mammario 30 50 70 Età (anni) Science 1997, 278:1052 Rischio di cancro mammario portatori di mutazioni membri di famiglie ad alto rischio popolazione generale 100 Probabilità di cancro mammario (%)

myriad.com

5/1/1995 fam #2 8/11/2007

breast cancer risk and genotype mutation carriers members of high risk families general population 100 50 30 70 Probability of breast cancer (%) Age (years) Science 1997, 278:1052

SOGGETTI AD ALTO RISCHIO - carrier di mutazione BRCA1, BRCA2, TP53 http://www.rigenio.it/indexRigenio.htm SOGGETTI AD ALTO RISCHIO - carrier di mutazione BRCA1, BRCA2, TP53 loro parenti di 1° nuclei familiari con BRCAPRO > 50%

C. O. M. centro di oncologia mammaria: Istituto Oncologico Veneto (IOV/IRCCS, Padova) gruppo multidisciplinare con: oncologi chirurghi radio-terapisti patologi medici nucleari genetisti dietisti psicologi

analisi genetica (BRCAPRO>10%) test “diagnostico” (conferma di un sospetto diagnostico):  paziente si ??? Padova October 26-27, 2001 Comprehensive BRCA analysis: $3,000

analisi MLPA ; ref. 26/10/04 BRCA2 del ex. 20 (4953bp); ter 2842 Family # 432 Pedigree 29/6/04 BRCAPRO: >90% analisi MLPA ; ref. 26/10/04 BRCA2 del ex. 20 (4953bp); ter 2842

 alterazioni dei geni BRCA “non documentabili” per limiti tecnici Fam. # 20 prelievo : 8/11/1995 referto : 28/5/2004 MLPA - BRCA2 BRCAPRO > 99%

non informativo PD#076 (1997) . . . . . . . . . . . .

e se il pedigree e’ “poco significativo” ? prelievo del 15/9/2004 referto del 11/3/2005

Gruppo di lavoro di Padova storico (1995) In laboratorio Simona AGATA Monia CALLEGARO Cinzia CASELLA Federica MARTIGNAGO Sandro MALACRIDA Chiara MENIN Marco MONTAGNA Monica QUAGGIO Maria Chiara SCAINI Daniela ZULLATO corrente (2007)

istituto oncologico veneto Azienda Ospedale Universita’ Padova IRCCS BUSONERA IRCCS

analisi genetica fase 1: test “diagnostico” (conferma di un sospetto diagnostico): Comprehensive BRCA analysis: $3000 si  paziente ??? fase2: test specifico (parzialmente predittivo): altri parenti test positivo test negativo Padova October 26-27, 2001 Single site BRCA analysis: $ 350

il carcinoma eredo-familiare della mammella  esiste  come riconoscerlo  cosa lo causa  cosa significa per la paziente per il familiare sano - femmina - maschio  quale terapia  quale prevenzione

nel cancro della mammella 1. e’ corretto lo stesso approccio chirurgico nel cancro della mammella standard (sporadico) ereditario ? pT1b, No, G2, R>, Mib-1: 22%: QUART + HT + sopp.ov. Family # 432 Pedigree 29/6/04

SPECIFIC GENETIC TESTING (phenocopies) 2. wt + 2. on patients: 4/24 phenocopies

test specifico nei maschi 3. test specifico nei maschi (opinione personale) ...“CONSIGLIATO”... - portatori “sani” o quasi (rischio irrisorio vs. fammine carrier) - suggerimenti opportuni se “carrier” (i.e. PSA) se negativi, prole non a rischio se positivi, ... il problema persiste

Hereditary Family Tree NO TEST 4. NORMAL NORMAL NORMAL BRCA1 Lahey Clinic Slide 21: In this hypothetical family, assume that the mother has a mutation in one of her BRCA1 genes. The mother has two chromosome 17’s, one with a normal BRCA1 gene, and one with a BRCA1 gene that is mutated. The father has two chromosome 17’s, each with a normal BRCA1 gene. Each daughter is assumed to have a 50% risk of developing breast cancer. In actuality, each daughter does not have a 50% risk of developing breast cancer, but a 50% risk of inheriting a mutated BRCA1 gene. She inherits only one of her mother’s chromosome 17’s, either the one with the normal BRCA1 gene or the one with the mutated BRCA1 gene. Her chance of getting the mutated BRCA1 gene is 50%. In the absence of a test this is the most we could tell a daughter of a patient who had a strong likelihood of having a mutated BRCA1 gene. 50% 50%

Hereditary Family Tree GENETIC TEST Mutation 85% Mutation Lahey Clinic Slide 23: If we were to test the mother and determine that indeed she did carry a BRCA1 mutation, we would then be able to test the daughters for that same mutation. The daughter on the left is found to have inherited the normal chromosome with the normal BRCA1 gene and her risk is the same 11% as that of the average woman. The daughter on the right, however, did inherit the mutated BRCA1 gene, and her risk is now felt to be 87%. The daughter on the left has been taken from a 50% risk down to an 11% risk. The daughter on the right has been taken from a 50% risk up to close to an 87% risk. The availability of genetic testing will allow us to better define who is at the highest risk of developing breast cancer. 10%

SOGGETTI AD ALTO RISCHIO (p.32)  carrier di mutazione BRCA1, BRCA2  loro parenti di 1°  nuclei familiari con BRCAPRO > 50%

sommario I tumori ereditari della mammella/ovaio sono una realta’ e ne rappresentano il 5-10% del totale; L’alterazione genica viene trasmessa dal genitore che la possiede a ciascun figlio con una probabilita’ del 50%; Essere predisposti non significa sviluppare tumore nel 100% dei casi; Solo se e’ nota l’alterazione specifica di una famiglia, e’ possibile stabilire se un soggetto sano e/o malato la possiede o meno.