CLINICAL SIGNIFICANCE OF PHARMACOKINETIC INTERACTIONS IN PSYCHIATRY Università degli Studi di Messina Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia Sezione di Farmacologia CLINICAL SIGNIFICANCE OF PHARMACOKINETIC INTERACTIONS IN PSYCHIATRY Edoardo Spina

Huddinge University Hospital, KI, Stockholm

Fattori che influenzano la risposta agli psicofarmaci Genetici enzimi metabolizzanti bersagli terapeutici (recettori, canali ionici, enzimi, trasportatori, ecc.) Fisiologici età sesso FARMACOCINETICA FARMACODINAMICA Risposta Patologici malattie epatiche malattie renali Ambientali terapie concomitanti dieta fumo alcool

Polifarmacoterapia in psichiatria Trattamento di concomitanti disturbi psichici, neurologici o somatici Controllo di effetti indesiderati Strategie di potenziamento (augmentation)

Interazione farmacologica Modificazione quantitativa o qualitativa degli effetti di un farmaco causata dalla precedente o contemporanea somministrazione di altri (uno o più) farmaci Favorevoli Sfavorevoli Aumentata efficacia Diminuita tossicità Diminuita efficacia Aumentata tossicità

Interazioni farmacologiche Classificazione e meccanismo Farmacocinetiche Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione Interazioni farmacologiche Farmacodinamiche Dirette - Agonismo/antagonismo recettoriale Indirette - Agonismo/antagonismo funzionale

Interazione tra IMAO e cibi o bevande contenenti tiramina “Cheese reaction”

Interazioni farmacodinamiche dei triciclici Farmaci ad attività deprimente il SNC Potenziamento effetti sedativi + Potenziamento effetti anticolinergici Farmaci ad attività anticolinergica Triciclici + Potenziamento effetto ipotensivo e rischio di aritmie Farmaci cardiovascolari +

Interazioni farmacodinamiche degli SSRI Sindrome serotoninergica + IMAO Triciclici Litio Meperidina Triptofano Trazodone Sindrome serotoninergica vomito, diarrea, mioclonie, iperreflessia, tremore, ipertensione, febbre, stati di eccitamento o agitazione

SSRI use is associated with an increased incidence of upper gastrointestinal bleeding Patients at particular risk include subjects with previous ulcers or gastrointestinal bleeding, elderly persons, and patients treated with NSAIDs, aspirin, anticoagulants

Interazioni farmacologiche Classificazione e meccanismo Farmacocinetiche Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione Interazioni farmacologiche Farmacodinamiche Dirette - Agonismo/antagonismo recettoriale Indirette - Agonismo antagonismo funzionale

Glicoproteina-P Proteina di membrana che previene l’ingresso di molti farmaci, tra cui diversi antineoplastici, digossina, ciclosporina, inibitori delle proteasi, in vari organi e ne favorisce l’eliminazione

Principali localizzazioni della glicoproteina-P

Enzimi metabolizzanti i farmaci Le reazioni metaboliche dei farmaci si dividono in reazioni di fase I, quali ossidazione, riduzione ed idrolisi, e reazioni di fase II, quali glucuronoconiugazione, acetilazione, solfatazione, ecc. Evans & Relling, Science 286:487-491, 1999

Citocromo P450 Presente nel fegato, ma anche in tessuti extraepatici Costituito da una serie di isoenzimi (CYP) che mediano le reazioni ossidative di fase 1 di farmaci e sostanze endogene Principali isoenzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 L’attività degli isoenzimi è soggetta ad inibizione ed induzione

Farmaci attivi sul SNC come substrati, inibitori ed induttori degli isoenzimi del citocromo P450 Farmaci metabolizzati Inibitori Induttori CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Antidepressivi: triciclici (demetilazione), fluvoxamina Antipsicotici: clozapina, olanzapina, aloperidolo Inibitori delle colinesterasi: tacrina Antiepilettici: fenobarbitale, fenitoina, acido valproico Antidepressivi: triciclici (demetilazione), citalopram Benzodiazepine: diazepam Antiepilettici: fenitoina Antidepressivi: triciclici (idrossilazione), fluoxetina, paroxetina, venlafaxina, mirtazapina Antipsicotici: aloperidolo, tioridazina, perfenazina, risperidone, clozapina, olanzapina, aripiprazolo Inibitori delle colinesterasi: donepezil, galantamina Antidepressivi: triciclici (demetilazione), sertralina, nefazodone, reboxetina Antipsicotici: clozapina, risperidone, quetiapina, aripiprazolo Benzodiazepine: alprazoiam, triazolam, midazolam Antiepilettici: carbamazepina, etosuccimide, tiagabina Antiparkinson: bromocriptina, pergolide, selegilina Fluvoxamina Fluoxetina Valproato Tioridazina Perfenazina Paroxetina Duloxetina Nefazodone Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Nessuno conosciuto Iperico

Farmaci attivi sul SNC come substrati, inibitori ed induttori degli isoenzimi del citocromo P450 Farmaci metabolizzati Inibitori Induttori CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Antidepressivi: triciclici (demetilazione), fluvoxamina Antipsicotici: clozapina, olanzapina, aloperidolo Inibitori delle colinesterasi: tacrina Antiepilettici: fenobarbitale, fenitoina, acido valproico Antidepressivi: triciclici (demetilazione), citalopram Benzodiazepine: diazepam Antiepilettici: fenitoina Antidepressivi: triciclici (idrossilazione), fluoxetina, paroxetina, venlafaxina, mirtazapina Antipsicotici: aloperidolo, tioridazina, perfenazina, risperidone, clozapina, olanzapina, aripiprazolo Inibitori delle colinesterasi: donepezil, galantamina Antidepressivi: triciclici (demetilazione), sertralina, nefazodone, reboxetina Antipsicotici: clozapina, risperidone, quetiapina, aripiprazolo Benzodiazepine: alprazoiam, triazolam, midazolam Antiepilettici: carbamazepina, etosuccimide, tiagabina Antiparkinson: bromocriptina, pergolide, selegilina Fluvoxamina Fluoxetina Valproato Tioridazina Perfenazina Paroxetina Duloxetina Nefazodone Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Nessuno conosciuto Iperico

Farmaci attivi sul SNC come substrati, inibitori ed induttori degli isoenzimi del citocromo P450 Farmaci metabolizzati Inibitori Induttori CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Antidepressivi: triciclici (demetilazione), fluvoxamina Antipsicotici: clozapina, olanzapina, aloperidolo Inibitori delle colinesterasi: tacrina Antiepilettici: fenobarbitale, fenitoina, acido valproico Antidepressivi: triciclici (demetilazione), citalopram Benzodiazepine: diazepam Antiepilettici: fenitoina Antidepressivi: triciclici (idrossilazione), fluoxetina, paroxetina, venlafaxina, mirtazapina Antipsicotici: aloperidolo, tioridazina, perfenazina, risperidone, clozapina, olanzapina, aripiprazolo Inibitori delle colinesterasi: donepezil, galantamina Antidepressivi: triciclici (demetilazione), sertralina, nefazodone, reboxetina Antipsicotici: clozapina, risperidone, quetiapina, aripiprazolo Benzodiazepine: alprazoiam, triazolam, midazolam Antiepilettici: carbamazepina, etosuccimide, tiagabina Antiparkinson: bromocriptina, pergolide, selegilina Fluvoxamina Fluoxetina Valproato Tioridazina Perfenazina Paroxetina Duloxetina Nefazodone Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Nessuno conosciuto Iperico

Uridina difosfato glucuronosil-transferasi (UGT) Presente nel fegato, ma anche in tessuti extraepatici Mediano le reazioni di coniugazione con acido glucuronico di farmaci e sostanze endogene La superfamiglia UGT è costituita da 2 famiglie (UGT1 e UGT2) e 3 sottofamiglie (UGT1A, UGT2A e UGT2B)

Farmaci metabolizzati dalle UGTs Enzimi Substrati UGT1A1 UGT1A3 UGT1A4 UGT1A6 UGT1A9 UGT2B7 UGT2B15 Bilirubin, Atorvastatin, Simvastatin, Buprenorphine, Gemfibrozil Atorvastatin, Simvastatin, Losartan, Morphine, Valproic acid Lamotrigine, Olanzapine Entacapone Dapsone, Diclofenac, Tolcapone Codeine, Lorazepam, Morphine, Naloxone, Valproic acid, Zidovudine Phenytoin metabolites

 Concentrazione plasmatica substrato Rischio di effetti indesiderati intestino Circolo ematico Inibitore  Concentrazione plasmatica substrato Rischio di effetti indesiderati = substrato La modificazione del metabolismo di un farmaco da parte di un altro composto avviene attraverso un meccanismo di inibizione o di induzione enzimatica. Nell’inibizione enzimatica si ha una riduzione, sino ad un vero e proprio blocco, dell’attività di un enzima ad opera di un farmaco chiamato inibitore. Un secondo farmaco che utilizzi la stessa via metabolica verrà quindi metabolizzato in misura inferiore con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche e dell’emivita, persistenza dell’effetto farmacologico sino alla possibile comparsa di effetti indesiderati. Spesso l’inibitore è semplicemente un substrato dell’enzima che si lega con maggior affinità rispetto ad altri farmaci che competono per lo stesso sito di legame. L’inibizione enzimatica si realizza rapidamente, non appena il farmaco inibitore raggiunge la via biotrasformativa. CYP 450 Inibizione reversibile (competitiva e non competitiva) Inibizione irreversibile (inibizione suicida) Modificata da Stahl, 2000

 Concentrazione plasmatica substrato Rischio di inefficacia intestino Circolo ematico Induttore  Concentrazione plasmatica substrato Rischio di inefficacia Nell’induzione enzimatica l’attività di uno o piu’ enzimi aumenta in seguito alla somministrazione cronica di farmaci o sostanze chimiche chiamate induttori. A causa dell’accellerato metabolismo, le concentrazioni plasmatiche di un composto possono diminuire con conseguente possibile riduzione dell’efficacia terapeutica. L’induzione ha bisogno di un tempo piu’ lungo rispetto all’inibizione (in genere 1-2 settimane), perché comporta la sintesi ex-novo degli enzimi. = substrato CYP 450 Modificata da Stahl, 2000

Studi sulle interazioni Predittività delle interazioni farmaco-metaboliche Studi in vitro Enzyme-based techniques (human liver microsomes, purified enzymes, recombinant human enzymes) Cell-based techniques (liver slices, primary hepatocites) Studi in vivo Case-report Studi farmacocinetici su volontari sani o pazienti, dopo somministrazione di dosi singole o multiple di farmaco

Interazione farmacocinetica di tipo metabolico Inibitore + Substrato Induttore + Substrato Substrato + La conoscenza degli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci e degli agenti in grado di inibire o indurre l’attività di questi enzimi può consentire di prevedere ed, eventualmente, evitare associazioni potenzialmente pericolose. Infatti la contemporanea somministrazione di due substrati di uno stesso enzima o di un substrato con un inibitore o un induttore enzimatico potrà dare origine ad un’interazione farmacometabolica. Interazione farmacocinetica di tipo metabolico

Fattori da considerare nel valutare il significato clinico di una interazione di tipo metabolico Indice terapeutico del substrato Dose/concentrazione del substrato Ruolo dell’enzima inibito o indotto nel metabolismo complessivo del farmaco Presenza di metaboliti attivi Potenza e concentrazione dell’inibitore o induttore a livello enzimatico Fattori dipendenti dal farmaco Fattori dipendenti dal paziente Predisposizione genetica Grado di rischio di effetti indesiderati (ad es. popolazione anziana) Fattori epidemiologici Probabilità di uso concomitante

+ Inibitore Tossiche Terapeutiche + Induttore Inefficaci Tempo anticoagulanti, antiaritmici, teofillina, immunosoppressori,digossina, antiepilettici, triciclici C o n c e n t r a z i o n i p l a s m a t i c h e Terapeutiche + Induttore Inefficaci L’indice terapeutico di un farmaco è definito dall’intervallo di concentrazioni plasmatiche nell’ambito del quale un farmaco può essere considerato efficace e generalmente ben tollerato. Nel caso di farmaci con basso indice terapeutico basso, come ad es. anticoagulanti, antiaritmici, immunosoppressori, antiepilettici, ecc., esiste un maggior rischio di effetti indesiderati o di una riduzione della attività terapeutica a causa della azione di inibizione o di induzione da parte di un altro composto. Tempo

benzodiazepine, SSRI, antibiotici Tossiche + Inibitore C o n c e n t r a z i o n i p l a s m a t i c h e benzodiazepine, SSRI, antibiotici Terapeutiche + Induttore Tale rischio è decisamente meno significativo per composti caratterizzati da un ampio indice terapeutico ampio quali benzodiazepine, SSRI o antibiotici. Inefficaci Tempo

Fattori da considerare nel valutare il significato clinico di una interazione di tipo metabolico Indice terapeutico del substrato Dose/concentrazione del substrato Ruolo dell’enzima inibito o indotto nel metabolismo complessivo del farmaco Presenza di metaboliti attivi Potenza e concentrazione dell’inibitore o induttore a livello enzimatico Fattori dipendenti dal farmaco Fattori dipendenti dal paziente Predisposizione genetica Grado di rischio di effetti indesiderati (ad es. popolazione anziana) Fattori epidemiologici Probabilità di uso concomitante

Interazioni farmaco-metaboliche Uno scenario che cambia Scarsa predittività Scoperta accidentale “Telephone directory” approach Passato Elevata predittività Scoperta razionale/prevenzione Facile gestione sulla base di semplici concetti Presente

Interazioni farmacologiche degli antidepressivi

Nuovi antidepressivi: effetto sugli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Venlafaxina Duloxetina Mirtazapina Reboxetina Bupropione + +++ ++ +/++ 0/+ Alcuni antidepressivi di nuova generazione inibiscono l’attività di uno o più isoenzimi del sistema epatico del citocromo P450 e possono pertanto rallentare l’eliminazione dei farmaci metabolizzati da queste isoforme. In particolare, la fluoxetina e la paroxetina sono potenti inibitori del CYP2D6, la fluvoxamina del CYP1A2 e del CYP2C19. Tra gli SSRI, citalopram, escitalopram e sertralina influenzano poco l’attività degli isoenzimi del citocromo P450 ed hanno pertanto un minor rischio di dare origine ad interazioni di tipo farmacocinetico. 0 = inibizione minima o assente; + = inibizione lieve; ++ = inibizione moderata; +++ = inibizione elevata

Interazioni tra SSRI e triciclici

5 - 1 - 100 -      50 -      Desipramine (ng/ml)    10 - desipramine + fluoxetine  50 -      Desipramine (ng/ml)    10 -   5 -   1 -  0 - 1 2 3 4 Days Bergstrom et al., 1991

imipramine 800 desipramine 600 400 200 fluvoxamine 10 20 30 P l a s m a c o n c e n t r a t i o n s ( m m o l / L ) 400 200 fluvoxamine 10 20 30 Time (days) Spina et al., 1992

Interazioni tra antidepressivi ed antipsicotici

Enzimi coinvolti nel metabolismo dei nuovi antipsicotici Clozapina Olanzapina Risperidone Quetiapina Aripiprazolo Amisulpride Enzimi CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 CYP1A2, UGT, CYP2D6 CYP2D6, CYP3A4 CYP3A4 Limitato metabolismo epatico

Interazioni farmacocinetiche tra SSRI e nuovi antipsicotici Antipsicotico Effetto sui livelli ematici Meccanismo Citalopram/ Escitalopram Clozapina Risperidone Modificazioni non significative Fluoxetina Olanzapina Quetiapina Aumento (fino al 100%) Aumento (80%) Inibizione CYP2D6 Inibizione CYP2D6 e 3A4 Fluvoxamina Aumento (5-10 volte) Aumento (fino al 100%) Lieve aumento (<30%) Inibizione CYP1A2, 2C19 e 3A4 Inibizione CYP1A2 Inibizione CYP3A4 Paroxetina Aumento (fino al 50%) Sertralina Lieve aumento (<20%) Spina e De Leon, 2007

Interazione tra fluvoxamina e clozapina 600 Aumentato rischio di effetti neurologici (convulsioni) e gastrointestinali (ileo paralitico) 500 400 Incremento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina (%) 300 200 Un’importante interazione farmacocinetica degli antipsicotici atipici è data dall’aumento (fino a 10 volte) delle concentrazioni plasmatiche della clozapina in seguito a trattamento con fluvoxamina. Tale interazione, che può aumentare il rischio di effetti neurologici da clozapina, è dovuta alla potente azione inibitoria esercitata dalla fluvoxamina sul CYP1A2, il principale isoenzima responsabile del metabolismo della clozapina. Aumenti meno rilevanti delle concentrazioni plasmatiche della clozapina si possono osservare in seguito a contemporanea somministrazione di fluoxetina e paroxetina, potenti inibitori del CYP2D6, che contribuisce solo parzialmente alla biotrasformazione della clozapina. La sertralina ed il citalopram non influenzano significativamente i livelli plasmatici della clozapina. 100 Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram

Interazione tra fluvoxamina ed olanzapina 60- Plasma concentrations (ng/ml) 40- La fluvoxamina induce un aumento di circa l’80% delle concentrazioni plasmatiche dell’olanzapina. Tale aumento è molto meno rilevante di quello indotto dalla fluvoxamina sulle concentrazioni plasmatiche della clozapina perché l’enzima CYP1A2, inibito dalla fluvoxamina, contribuisce solo in parte al metabolismo dell’olanzapina che è determinato principalmente dall’uridindifosfo-glucuroniltransferasi (UDPGT), poco suscettibile all’inibizione enzimatica. 20- Baseline 1 week 4 week 8 week Hiemke et al., 2002

Interazione tra paroxetina e risperidone 100 - * 80 - Risperidone 9-OH-risperidone 60 - Frazione attiva Concentrazioni plasmatiche (ng/ml) * * p< 0.01 40 - 20 - 0 - Risperidone Risperidone + Paroxetina Spina et al., 2001

Interazione tra fluoxetina e risperidone 100 - * 80 - Risperidone 9-OH-risperidone 60 - Frazione attiva * Concentrazioni plasmatiche (ng/ml) * p< 0.01 40 - 20 - 0 - Risperidone Risperidone + Fluoxetina Spina et al., 2002

Interazione tra sertralina e risperidone 100- 80 - Concentrazioni plasmatiche di risperidone (ng/ml) 60 -       40 - Sertralina, dose finale 50 mg/die Sertralina, dose finale 100 mg/die 20 - Sertralina, dose finale 150 mg/die 0 - basale 2 settimane 4 settimane 8 settimane Spina et al., 2004

Interazioni tra antidepressivi ed inibitori delle colinesterasi

Inibitori delle colinesterasi Proprietà farmacocinetiche Biodisponibilità (%) Legame proteico (%) Emivita (ore) Enzimi metabolizzanti Tacrina Donepezil Rivastigmina Galantamina 17-37 100 40 85-100 75 96 18 1.3-7 60-90 2 5-7 CYP1A2 CYP2D6, CYP3A4 Idrolasi Jann et al., 2002

Interazione farmacocinetica tra fluvoxamina e tacrina Concentrazioni plasmatiche della tacrina (A) e del suo metabolita idrossilato (B) in volontari sani dopo somministrazione orale di una singola dose di 40 mg di tacrina durante trattamento con placebo o fluvoxamina (100 mg/die). La fluvoxamina ha determinato un significativo incremento delle concentrazioni plasmatiche della tacrina e del suo metabolita mediante inibizione del CYP1A2, principale enzima responsabile del metabolismo della tacrina e del suo metabolita idrossilato. Becquemont et al. Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 619-627

Interazioni farmacocinetiche tra SSRI ed inibitori delle colinesterasi Fluoxetina Paroxetina Donepezil Galantamina + Ridotta eliminazione di donepezil e galantamina per inibizione del CYP2D6 con rischio di effetti gastrointestinali, cardiovascolari e neurologici

Interazioni tra antidepressivi e farmaci internistici

Citalopram/Escitalopram Metoprololo/Propranololo Interazioni farmacocinetiche rilevanti degli SSRI con farmaci internistici (1) Farmaco Substrato  Conc. plasmatiche Fluvoxamina Fluoxetina Paroxetina Citalopram/Escitalopram Sertralina Warfarina elevato lieve/moderato lieve Propranololo Metoprololo/Propranololo Metoprololo elevato* Nell’ambito delle interazioni tra SSRI e farmaci di uso internistico, va segnalato il rischio di sanguinamento associato alla co-somministrazione di questa classe di antidepressivi con gli anticoagulanti orali (in particolare warfarina). Dati recenti suggeriscono come tale rischio sia particolarmente elevato con fluvoxamina e fluoxetina, moderato con paroxetina e lieve con sertralina e citalopram. Vi sono inoltre alcune evidenze che suggeriscono una possibile interazione tra SSRI e beta-bloccanti. In uno studio su volontari sani la fluvoxamina ha determinato un aumento di 5 volte delle concentrazioni plasmatiche di propranololo con potenziamento dell’effetto bradicardizzante. Sono stati segnalati, inoltre, casi di importante bradicardia in pazienti trattati con metroprololo e propranololo in seguito a somministrazione di fluoxetina. Analoghi risultati sono stati, infine, riportati da uno studio che ha valutato l’associazione tra metroprololo e paroxetina. Dati in vitro segnalano la presenza di un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche degli Antiaritimici Ic nel caso di somministrazione di fluoxetina e paroxetina. * case report ** dati in vitro Spina e Scordo, 2003

Interazioni tra SSRI ed anticoagulanti orali La warfarina è commercializzata come miscela racemica di due enantiomeri, (S)- ed (R)-warfarina, di cui l’(S)- è quello più attivo S-Warfarin R-Warfarin CYP2C9 CYP1A2 CYP2C19 CYP3A4 Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram inibitori Duncan et al. 1998; Sayal et al., 2000 MODIFICAZIONI FARMACOCINETICHE E FARMACODINAMICHE NEL PAZIENTE ANZIANO 50

Interazione tra SSRI e beta-bloccanti Fluvoxamina-Propranololo Aumento (fino a 5 volte) delle concentrazioni plasmatiche del propranololo (Benfield e Ward, 1986) Fluoxetina-Metoprololo Severa bradicardia ed ipotensione in uomo di 54 anni in trattamento con metoprololo, 100 mg/die, dopo due giorni di terapia con fluoxetina, 20 mg/die (Walley et al., 1993) Fluoxetina-Propranololo Arresto cardiaco e perdita di coscienza in uomo di 53 anni in trattamento con propranololo, 80 mg/die, due settimane dall’inizio di un trattamento con fluoxetina, 20 mg/die (Drake et al., 1994)

Interazioni farmacocinetiche rilevanti degli SSRI con farmaci internistici Substrato  Conc. plasmatiche Fluoxetina Calcio-antagonisti elevato* Fluvoxamina Teofillina elevato Terfenadina Astemizolo Cisapride Sono stati segnalati casi di tossicità in seguito alla somministrazione di calcio-antagonisti (nifedipina e verapamil) e fluoxetina in pazienti anziani. Numerose osservazioni cliniche hanno documentato un significativo aumento della concentrazione plasmatica di teofillina, con segni di tossicità quali nausea, aritmie e convulsioni, a causa del potente effetto inibitorio sul CYP1A2 della fluovoxamina. Viene sconsigliata l’associazione, infine, di fluvoxamina e fluoxetina (inibitori del CYP3A4) con composti a indice terapeutico basso quali terfenadina, astemizolo e cisapride. La ridotta eliminazione di questi composti può, infatti, determinare disturbi della ripolarizzazione cardiaca con prolungamento dell’intervallo Q-T e rischio di “torsades des pointes”, una grave aritmia cardiaca potenzialmente fatale. * case report Spina e Scordo, 2003

Prolungamento del tratto QT + Inibitori del CYP3A4 - Fluoxetina - Fluvoxamina Terfenadina Astemizolo Cisapride Pimozide Prolungamento del tratto QT Torsione di punta o Torsade de pointes, aritmia ventricolare potenzialmente fatale

Interazioni tra antidepressivi ed antineoplastici

J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1758-1764

Metabolismo del tamoxifene Paroxetine X

Concentrazioni plasmatiche di tamoxifene e metaboliti prima e dopo trattamento con paroxetina Stearns et al., 2003

Concentrazioni plasmatiche di endoxifene in corso di terapia con nuovi antidepressivi Jin et al., 2005

Interazioni farmacologiche degli antipsicotici

Interazioni farmacocinetiche tra antiepilettici e nuovi antipsicotici AED Antipsicotico Effetto sui livelli ematici Meccanismo Carbamazepina Clozapina Olanzapina Risperidone Quetiapina Riduzione del 50% Riduzione del 30-50% Riduzione del 60-70% Riduzione dell’80% Induzione CYP1A2 e CYP3A4 Induzione CYP1A2 e UGT Induzione CYP3A4 Acido valproico Lieve aumento o riduzione Modificazioni non significative Non conosciuto Lamotrigina Lieve aumento Inibizione UGT1A4 Oxcarbazepina Topiramato Spina e De Leon, 2007

Livelli plasmatici di aloperidolo Livelli plasmatici di aloperidolo dopo sommistrazione di dosi crescenti carbamazepina in 11 pazienti schizofrenici 100 80 Livelli plasmatici di aloperidolo (% rispetto al basale) 60 40 20 Basale CBZ 100 mg CBZ 300 mg CBZ 600 mg Yasui et al, J Clin Psychopharmacol 2003

Interazione tra carbamazepina e risperidone 60 risperidone 9-OH-risperidone 50 active moiety 40 Plasma concentrations (ng/ml) 30 20 Caso relativo ad un paziente con schizofrenia cronica in terapia di mantenimento con risperidone che, in seguito a trattamento aggiuntivo con carbamazepina, ha presentato una riacutizzazione del quadro psicotico associata a drammatica diminuzione dei livelli plasmatici della farzione attiva di risperidone (somma di risperidone e 9-idrossirisperidone) dovuta all’effetto inducente della carbamazepina sul metabolismo dell’antipsicotico. 10 Before CBZ During CBZ After CBZ Spina et al., J Clin Psychopharmacol 2001

Interazione tra carbamazepina e risperidone Frazione attiva di risperidone in pazienti in terapia con risperidone + carbamazepina, con risperidone + acido valproico ed in monoterapia con risperidone. Lo studio dimostra che la carbamazepina induce il metabolismo del risperidone, mentre l’acido valproico non lo influenza. Spina et al., Ther Drug Monit 2000

Interazione tra carbamazepina e quetiapina  quetiapina da sola quetiapina + carbamazepina  Grimm et al., 2006

Livelli plasmatici di olanzapina Livelli plasmatici di olanzapina in corso di terapia con lamotrigina in 14 pazienti con schizofrenia o disturbo bipolare 50 P<0.05 40 Livelli plasmatici di olanzapina (ng/ml) 30 20 10 Basale LTG 100 mg LTG 200 mg Spina et al., 2006

Interazioni farmacologiche degli antiepilettici ad azione stabilizzante sull’umore

Effetto degli stabilizzatori dell’umore sugli enzimi metabolizzanti Carbamazepina Acido valproico Gabapentina Lamotrigina Oxcarbazepina Topiramato Induttori Inibitore Nessun effetto significativo Debole induttore Debole inibitore CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 UGT CYP2C9, UGT CYP2C19 CYP3A4

Farmaci le cui concentrazioni plasmatiche sono diminuite in corso di terapia con AEDs ad azione inducente Antipsicotici Antidepressivi Benzodiazepine Calcio-antagonisti Anticoagulanti orali Statine Contraccettivi orali Immunosoppressori Antineoplastici Antimicrobici

Interazioni farmacologiche delle benzodiazepine

Interazioni farmacocinetiche delle BDZ Farmaci interferenti Meccanismo Conseguenze Fluoxetina Fluvoxamina Cimetidina Propranololo Ketoconazolo Eritromicina Inibizione del metabolismo ossidativo* Incremento dei livelli plasmatici delle BDZ con possibile aumento degli effetti clinici Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Induzione del metabolismo ossidativo e delle reazioni di glucuronoconiugazione Diminuzione dei livelli plasmatici delle BDZ con possibile riduzione degli effetti clinici *Le BDZ oxazepam simili, coniugate direttamente con acido glucuronico, non sono soggette a queste interazioni Spina e Scordo, 2003

Interazioni farmacologiche dell’iperico Preparazioni a base di Hypericum perforatum inducono gli isoenzimi del citocromo P450, in particolare il CYP3A4, e la P-glicoproteina con riduzione dei livelli ematici di: warfarina ciclosporina teofillina digossina contraccettivi orali antiretrovirali amitriptilina irinotecano

Interazione tra fumo e psicofarmaci Fumo di sigaretta Induzione del CYP1A2 Aumentato metabolismo di diversi substrati del CYP1A2 (antidepressivi triciclici, fluvoxamina, clozapina, olanzapina)

Concentrazioni di clozapina (ng/mL) Prima della sospensione Effetto dell’interruzione del fumo sulle concentrazioni plasmatiche di clozapina 1000 - 993  713 550  160 Aumento medio del 72% 500 - Concentrazioni di clozapina (ng/mL) Prima della sospensione Dopo la sospensione Meyer, 2001 MODIFICAZIONI FARMACOCINETICHE E FARMACODINAMICHE NEL PAZIENTE ANZIANO 73

Effetto del fumo sulle concentrazioni plasmatiche di olanzapina Carrillo et al., 2003

Grazie per l’attenzione!