DALLA RINITE ALLERGICA ALL’ ASMA BRONCHIALE DIPARTIMENTO DI MEDICINA INTERNA E SPECIALISTICA Sezione di Malattie Respiratorie UNIVERSITA’ DI CATANIA DALLA RINITE ALLERGICA ALL’ ASMA BRONCHIALE Carlo Vancheri Catania , 5 Giugno 2008

Rinite Allergica - Definizione - La rinite allergica è definita clinicamente come un disturbo sintomatico nasale sostenuto da un’infiammazione IgE-mediata della mucosa nasale conseguente all’esposizione all’allergene Tratto da Progetto”ARIA,”. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, in collaborazione WHO, 2001

Rinite Allergica - Epidemiologia - La rinite allergica è una patologia molto diffusa in tutto il mondo e colpisce almeno il 10-25% della popolazione rappresentando un rilevante impegno socio-economico. Pur non essendo una patologia grave essa condiziona la vita sociale dei pazienti ed influisce sul rendimento scolastico e lavorativo. Infatti, oltre al fastidio della sintomatolgia nasale, i pazienti rinitici lamentano spesso cefalea, disturbi del sonno e della concentrazione e disagio sociale. E’ inoltre comune l’associazione con altre patologie delle alte e basse vie aeree

Rinite Allergica - Epidemiologia - La rinite allergica può avere inizio a qualunque età ma esordisce di solito prima dei 20 anni. Può avere assumere un andamento stagionale od avere un carattere perenne, in base alla natura dell’agente allergizzante. Nell’ultimo decennio si è assistito ad un aumento della prevalenza della rinite allergica, così come di altre malattie allergiche che condividono fattori di rischio comuni

Rinite Allergica - Epidemiologia - Le ragioni che sono alla base dell’aumentata incidenza e prevalenza della rinite allergica non sono del tutto chiare, e numerosi sono gli interrogativi su quale sia il reale peso dei diversi fattori di rischio coinvolti nello sviluppo della rinite allergica. Inoltre bisogna tener conto che all’aumentata incidenza possono aver contribuito vari fattori come un aumentato interesse e consapevolezza riguardo le patologie allergiche, una diagnosi precoce di tali malattie, l’utilizzazione di più attenti e precisi criteri diagnostici

ONE AIRWAY DISEASE allergene

In collaborazione con l ’Organizzazione Mondiale della Sanità

Rinite Allergica - Epidemiologia - Prevalenza percentuale delle complicanze della rinite allergica PATOLOGIA PREVALENZA % Asma Bronchiale 10 - 54% Sinusite cronica 15 - 25% Otite Media 10 - 35% Poliposi nasale 20 - 30%

Rinite Allergica - Epidemiologia - La Rinite Allergica e l’Asma hanno una prevalenza simile Rinite Allergica Asma UK Australia Canada Brazil USA South Africa Germany France Argentina Algeria China Russia 5 10 15 20 25 30 35 40 % prevalence Prevalenza di malattie allergiche in uno studio condotto su 463.801 bambini di 13–14 anni Adattato da “International Study of Asthma and Allergies in Childhood” (ISAAC) Steering Committee. Lancet 1998;351:1225-1232.

Rinite Allergica - Epidemiologia - La Rinite Allergica e l’Asma hanno una prevalenza simile Correlazione tra prevalenza di asma e rinite in uno studio condotto su 463.801 bambini di 13–14 anni da “International Study of Asthma and Allergies in Childhood” (ISAAC) Steering Committee. Lancet 1998;351:1225-1232.

Rinite Allergica e Asma - Epidemiologia - Molti studi confermano l’aumentata prevalenza dell’asma nei pazienti rinitici AUTORI RIVISTA N. Paz. PREVALENZA ASMA Pariente et al. Pharmacoeconomics 1367 Rinitici 13,4% Non Rinitici 3,8% Leynaert et al Allergy Clin Immunol Int 262 Rinitici: 22,5% Non Rinitici: 4% Wright et al Pediatrics 129 Rinitici: 32% Non Rinitici: 5% Settipane et al Allergy Proc 162 Rinitici: 10,5% Non rinitici: 3,6% Sibbald e Rink Thorax 319 Rinitici stag.:23% Rinitici per.:26% Enrambe: 43% Linneberg Allergy 734 Rinitici stag. 28% Rinitici per.:53%

La Rinite Allergica è un Fattore di Rischio per l’Asma Bronchiale Correlazioni epidemiologiche tra rinite e asma bronchiale La Rinite Allergica è un Fattore di Rischio per l’Asma Bronchiale Prevalenza dell’asma Popolazione generale Pazienti rinitici 5-18 % 20-54% Prevalenza dell’asma nella popolazione generale e nei pazienti rinitici

Correlazioni epidemiologiche tra rinite e asma bronchiale La Rinite Allergica è un Fattore di Rischio per l’Asma Bronchiale (I) La rinite allergica aumenta di 3 volte il rischio di insorgenza di asma 12 10 8 6 4 2 p<0.002 10.5 % di pazienti che hanno sviluppato asma 3.6 Assenza di rinite allergica (n=528) Presenza di rinite allergica (n=162) Studio longitudinale di 23 anni su una popolazione di 738 individui (69% male) con età media di 40 anni Settipane RJ et al Allergy Proc 1994;15:21-25.

La Rinite Allergica è un Fattore di Rischio per l’Asma Bronchiale (II) Correlazioni epidemiologiche tra rinite e asma bronchiale La Rinite Allergica è un Fattore di Rischio per l’Asma Bronchiale (II) La rinite (allergica e non) è un fattore di rischio indipendente per asma Il rischio di insorgenza di asma aumenta con l’aumentare della gravità della rinite 9 test for trend: p<0.001 8 7 6 5 OD for the association with asthma 4 3 2 1 none mild moderate severe Rhinitis Guerra et al, J Allergy Clin Immunol, 2002

Correlazioni epidemiologiche tra rinite e asma bronchiale La Rinite Allergica è un Fattore di Rischio per l’Asma Bronchiale (III) Prevalenza dell’asma nei pazienti rinitici p=0.002 18 16 14 p=0.004 12 % di pazienti con asma 10 p<0.001 8 6 4 2 Rinite stagionale+ perenne Senza rinite Rinite Stagionale Rinite perenne Leynaert B et al J. Allergy Clinic Immunol 2004

Correlazioni epidemiologiche tra rinite e asma bronchiale Nei pazienti con asma bronchiale la Rinite Allergica è un Fattore di Rischio Aumentato rischio di attacchi di asma e di visite mediche in urgenza per i pazienti asmatici con rinite allergica Bousquet J et al, Clin Exper Allergy 2005

Patienti con asma + rinite allergica Correlazioni tra rinite e asma bronchiale La rinite allergica raddoppia il rischio di visite al pronto soccorso in pazienti con asma bronchiale 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 p = 0.029 1.7 3.6 % pazienti Patienti con asma (n = 597) Patienti con asma + rinite allergica (n = 893) Analisi Post hoc degli accessi al pronto soccorso in pazienti asmatici con e senza rinite allergica concomitante in un arco di tempo di 52 settimane. Adattato da Bousquet J et coll. Poster presentato all’European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI), Giugno 12–16, 2004, Amsterdam. Poster 141.

Correlazioni tra rinite e asma bronchiale La rinite allergica incrementa la probabilità di ospedalizzazione per asma del 50 % 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 p < 0.006 0.76 % di pazienti ospedalizzati ogni anno 0.45 Patienti con asma (n = 22.692) Patienti con asma + rinite allergica (n = 4611) Analisi dei dati sanitari di adulti di età compresa tra 16 e 55 anni con asma e rinite allergica nella medicina generale in Inghilterra Adattato da Price D e coll. Clin Exp Allergy 2005

Impatto della rinite sui costi dell’asma Yawn et al, J Allergy Clin Immunol 1999 p<0.00001 p<0.0002 totale pazienti: 8,564 asmatici: 1,245 età: 0 - 80 anni diagnosi medica + test allergologici 100 200 300 400 500 600 costo totale annuo per persona ($) maschi femmine M+F asma + rinite asma

Fattori di rischio e stimoli patogenetici nello sviluppo di malattie allergiche delle alte e basse vie aeree I fattori di rischio/meccanismi patogenetici più importanti nello sviluppo della rinite e dell’asma allergico sono: Fattori genetici (atopia) Esposizione e sensibilizzazione ad allergeni indoor e outdoor Fattori adiuvanti: fumo di sigaretta, inquinamento ambientale, fattori climatici, microambiente domestico Fattori legati allo stile di vita (western life style)

Correlazioni patogenetiche tra rinite e asma La rinite allergica e l’asma condividono diverse caratteristiche fisiopatologiche quali: Presenza di numerosi potenziali meccanismi di interazione tra alte e basse vie aeree Simile cascata infiammatoria in seguito all’esposizione allergenica Simile risposta precoce e tardiva Simile infiltrato infiammatorio (eosinofili) Condivisione di numerosi fattori di rischio e stimoli patogenetici

Rinite Allergica - Etiopatogenesi Esposizione all’allergene Predisposizione genetica + fattori ambientali Sensibilizzazione allergica Fattori ambientali favorenti Flogosi allergica Manifestazioni cliniche

Rinite Allergica - Etiopatogenesi Cellule e Mediatori Istamina, Leucotrieni Sintomi immediati - Prurito - Starnuti - Rinorrea - Congestione nasale IgE Y Mast cellula - Fattori genetici - Atopia - Microambiente domestico/ lavorativo - Inquinamento ambientale Linfocita B Sintomi cronici - Ostruzione nasale - Anosmia - Iperreattività nasale IL-4 Il-13 IL-5 RANTES Eotessina Eosinofilo Molecole di costimolazione Citochine Cellula dentritica Eotassina GM-CSF Linfocita T RANTES Eotessina Cellula epiteliale

Allergia: una malattia sistemica progenitori midollari IL-5R+ allergene fattori chemotattici

Rinite Allergica – Etiopatogenesi Mediatori coinvolti nel reclutamento e attivazione degli Eosinofili Ly Mf MC Epi IL-5 RANTES GM-CSF Eotassina IL-2 IL-5 TNFa RANTES Eotassina GM-CSF IL-1 GM-CSF TNFa MIP-1a BM Attivazione EDN/ECP/EPX LTC4 PAF H2O2 RANTES IL-5 Eotassina Priming/survival IL-3 IL-5 GM-CSF Eotassina Fibronectin Migrazione IL-2 IL-5 RANTES Eotassina MCP-3 Aderenza a4/b2 integrins IL-5 TNFa BM: midollo osseo MC: mast-cellula Epi: cell epiteliale Ly: linfocita Mf:macrofago

Correlazioni patogenetiche tra rinite e asma bronchiale Simile cascata infiammatoria in seguito all’esposizione allergenica IgE legate alla membrana Mediatori preformati Istamina Mast cellule Reazione allergica acuta che determina la early-phase response Mediatori neo-formati CysLTs, PGs, PAF Eosinofili Allergene Linfocita T Reazione allergica tardiva che determina la late-phase response Citochine

Correlazioni patogenetiche tra rinite e asma bronchiale Rinite e asma: presenza di numerosi potenziali meccanismi di interazione tra alte e basse vie aeree Aspirazione di secrezioni inflammatorie dalle alte alle basse vie aeree Passaggio da una respirazione nasale a una buccale Passaggio in circolo di mediatori sistemici di infiammazione nasale e delle basse vie aeree Riflesso nasobronchiale Adattato from Togias A Allergy 1999;54(suppl 57):94-105.

Time postchallenge (hr) Correlazioni patogenetiche tra rinite e asma bronchiale Rinite e asma presentano una simile early e late-phase responses 100 FEV1 (% change) 50 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 24 Time (hr) Asthma Allergic rhinitis Immediate (early) phase Late phase Symptom score Antigen challenge 1 3–4 8–12 24 Time postchallenge (hr) Adapted from Varner AE, Lemanske RF Jr. In: Asthma and Rhinitis. 2nd ed. Oxford: Blackwell Science, 2000:1172-1185; Togias A J Allergy Clin Immunol 2000;105(6 pt 2):S599-S604.

Am J Respir Crit Care Med 1999 Correlazioni patogenetiche tra rinite e asma bronchiale Simile infiltrato infiammatorio con prevalenza di eosinofili (EG2+) Mucosa bronchiale Mucosa nasale Bousquet J et al. N Engl J Med 1990 Chanez P, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999

Infiltrazione di eosinofili Correlazioni patogenetiche tra rinite e asma bronchiale Simile infiltrato infiammatorio con prevalenza di eosinofili Rinite allergica Asma Infiltrazione di eosinofili Eos=eosinofili; neut=neutrofli; MC=mast cellule; Ly=linfociti; MP=macrofagi Adattato da Bousquet J et al J Allergy Clin Immunol Suppl 2001;108(5):S148-S149.

Correlazioni cliniche tra rinite e asma La stretta correlazione BIDIREZIONALE tra alte e basse vie aeree è ampiamente dimostrata “in vivo”. Infatti: Nella maggior parte dei pazienti rinitici è dimostrabile un’infiammazione bronchiale Nei pazienti asmatici è presente un’infiammazione nasale eosinofila e correla con l’infiltrato eosinofili a livello bronchiale INOLTRE Il challenge allergenico nasale aumenta l’iperreattività bronchiale e l’infiammazione bronchiale nei pazienti rinitici e in quelli asmatici. Il challenge allergenico bronchiale aumenta l‘infiammazione nasale

Media geometrica PC20 (metacoline mg/ml) Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Il challenge allergenico nasale aumenta l’iperreattività bronchiale nei pazienti con rinite e asma 3 2 Placebo (n=10) Allergene (n=10) Media geometrica PC20 (metacoline mg/ml) *** Slide 16 A randomized crossover study in 10 patients with asthma and allergic rhinitis further established the relationship between allergic rhinitis and lower-airway dysfunction. All patients were studied on two days, separated by two weeks. On the first study day, patients randomly received nasal challenge with either allergen or placebo. Thirty minutes and 4.5 hours after challenge, BHR was determined through methacholine-challenge testing. The endpoint of PC20 measures the methacholine dose required to decrease FEV1 by 20%. Therefore, lower PC20 values denote greater hyperresponsiveness. Two weeks later, patients were crossed over to the alternate challenge group (allergen or placebo). Lower-airway responsiveness to methacholine was comparable at baseline on both study days. The geometric mean PC20, however, was significantly lower in patients receiving allergen challenge to the nose than in the group receiving placebo 30 minutes (p=0.011) and 4.5 hours postchallenge (p=0.0009).33 This finding supports the observations described on the previous slide by demonstrating a causal relationship between nasal allergen challenge and the onset of BHR. The investigators noted that the persistent changes in bronchial reactivity in this study most likely reflect the action of inflammatory products that reached the lower airways through either postnasal drainage or the systemic circulation.33 ** 0800 Baseline 1200 Postchallenge 1600 Postchallenge Valori più bassi di PC20 (dose provocativa di metacoline determinante una caduta del 20% del FEV1) indicano un maggiore grado di iperreattività; **p=0.01; ***p=0.001 Corren J et al J Allergy Clin Immunol 1992

Braunstahl et al, J Allergy Clin Immunol 2001 Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Il challenge allergenico nasale aumenta l’infiammazione bronchiale Eosinofili / mm2 %vasi ICAM+ 120 140 rinitici rinitici 100 120 controlli controlli 100 80 80 vasi ICAM+ cellule MBP+ nella mucosa bronchiale 60 60 40 40 20 20 T0 T +24 hr T0 T +24 hr tempo tempo Braunstahl et al, J Allergy Clin Immunol 2001

Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Il challenge allergenico bronchiale aumenta l’infiammazione eosinofila sia a livello bronchiale che nasale in pazienti rinitici non asmatici Tessuto nasale (lamina propria) Tessuto bronchiale (strato sottoepiteliale) 100 80 60 40 20 1600 1200 800 400 ** Eosinofili (n. cells/ mm2) * ** *** Slide 19 Allergic rhinitis and asthma are linked by clinical evidence of an inflammatory response in the lower airways, as well as by inflammation of the nasal mucosa after bronchial allergen challenge in nonasthmatic patients with allergic rhinitis. In a recent study, nasal and bronchial biopsy and blood samples were obtained from eight nonasthmatic patients with allergic rhinitis (age 21–31 years) and eight nonasthmatic, nonallergic controls (age 18–29 years) immediately before and 24 hours after segmental allergen bronchoprovocation. Nasal biopsies were obtained at baseline and at 1 and 24 hours after challenge. Eosinophils, markers of mucosal allergic inflammation, were counted in the biopsy specimens and blood samples.35 In the nasal lamina propria, eosinophil counts did not differ significantly in the allergic and control groups at baseline. Twenty-four hours after bronchial allergen challenge, however, eosinophils in the nasal tissues of allergic patients had increased significantly from baseline (p=0.04). In the bronchial subepithelium, the number of eosinophils in the allergen-challenged segment also rose significantly from baseline 24 hours after challenge (p=0.002). In this study, segmental allergen bronchoprovocation produced a widespread allergic response that included the nose and bronchial tissue in patients with allergic rhinitis.35 * T0 T24 T0 Polmone sx non stimolato Polmone dx stimolato Controlli (n=8) Pazienti allergici (n=8) T24 T0= prima del challenge; T24=24 ore dopo il challenge; *p<0.05; **p<0.01; ***p=0.001 Braunstahl G-J et al Am J Respir Crit Care Med 2000

Braunstahl et al, Am J Respir Crit Care Med 2000 Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Il challenge allergenico bronchiale aumenta l’infiammazione nasale 120 100 rinitici controlli 80 cellule MBP+ nella lamina propria nasale 60 40 20 T0 T +24 hr tempo Braunstahl et al, Am J Respir Crit Care Med 2000

Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Pazienti con rinite allergica presentano un’iperreattività bronchiale (BHR) 80 60 BHR: PC20 metacolina ≤4mg % pazienti 40 20 controlli rinite stagionale rinite perenne rinite stagionale + perenne asma non asmatici Leynaert et al, AJRCCM 1997

Lontano dalla stagione pollinica Durante la stagione pollinica Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Aumento della prevalenza della iperreattività bronchiale tra i pazienti rinitici durante la stagione pollinica 60 50 40 30 20 10 (n=27) p<0.02 % dei pazienti Lontano dalla stagione pollinica Durante la stagione pollinica Madonini E et al J Allergy Clin Immunol 1987;79:358-363.

eosinofili/ campo di biopsia nasale Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Pazienti asmatici, con o senza rinite, presentano una infiammazione nasale eosinofilica 18 16 14 12 10 8 6 4 2 (n=9) (n=8) (n=10) eosinofili/ campo di biopsia nasale Slide 17 In a recent study of 27 non-atopic patients, eosinophil counts in nasal biopsy specimens from asthmatic patients (with or without rhinitis symptoms) were consistently and significantly greater than those in normal controls (p<0.001). Of the 27 subjects who participated, nine patients had both asthma and allergic rhinitis, eight had asthma without allergic rhinitis and 10 were healthy, non-atopic control subjects. The findings support the hypothesis that asthma and rhinitis are clinical expressions of the same disease entity.34 p<0.001 p<0.001 Rinitici Non rinitici Controlli Asmatici Adattato da Gaga M et al Clin Exp Allergy 2000;20:663-669.

Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Le alterazione infiammatorie a livello della mucosa nasale e della mucosa bronchiale sono strettamente correlate 40 35 30 25 20 15 10 5 (n=17) Eosinofili nella mucosa nasale di asmatici Slide 18 The study described on the previous slide also demonstrated a strong linear correlation between eosinophilia in the nasal mucosa and in the bronchial mucosa of asthmatic patients (r=0.851, p<0.001). The airway epithelium in patients with asthma therefore appears to be inflamed all along its length, further supporting the hypothesis that asthma and rhinitis are part of the same spectrum.34 r=0.851, p<0.001 5 10 15 20 25 30 Eosinofili nella mucosa bronchiale di asmatici Adattato da Gaga M et al Clin Exp Allergy 2000;20:663-669.

Polosa R et al, Eur Respir J 2000 Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Nei pazienti rinitici è presente un’ infiammazione bronchiale eosinofila controlli rinitici % cellule espettorato indotto P<0.005 Polosa R et al, Eur Respir J 2000

Eosinofili % nell’espettorato indotto Crimi N et al, Eur Respir J 2002 Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Incremento dell’ infiammazione bronchiale eosinofila in pazienti rinitici non asmatici durante la stagione pollnica Eosinofili % nell’espettorato indotto Dic-97 Giu-98 Dic-98 Giu-99 Dic-99 Crimi N et al, Eur Respir J 2002

Correlazioni tra rinite e asma Le strette correlazioni epidemiologiche- patogenetiche e cliniche inducono a considerare la rinite e l’asma come diverse espressioni di una stessa malattia “one airway disease.” Le linee guida ARIA Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma raccomandano un approccio combinato alla patologia infiammatoria delle alte e basse vie aeree

Le linee guida ARIA Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma raccomandano In tutti i pazienti con rinite allergica deve essere ricercata la presenza di asma bronchiale In tutti I pazienti con asma allergica va ricercata la presenza di rinite allergica Una corretta strategia terapeutica deve combinare il trattamento delle alte e basse vie aeree in termini di efficacia e sicurezza

Implicazioni terapeutiche nell’approccio al paziente con asma e rinite Alcuni farmaci sono efficaci nel trattamento di entrambe le patologie. In modo particolare la terapia della rinite allergica migliora il controllo dell’asma e potrebbe prevenirne la comparsa. Una corretta terapia dell’asma permette di ottenere un miglior controllo della rinite che come abbiamo visto è presente nella maggior parte dei pazienti asmatici

Implicazioni terapeutiche nell’approccio al paziente con asma e rinite Numerose evidenze “in vitro” ed “in vivo” dimostrano che una corretta terapia della rinite allergica permette di ottenere nei pazienti rinitici una Riduzione della flogosi bronchiale Riduzione della iperreattività bronchiale E’ pertanto chiaro che una efficace terapia della rinite allergica è necessaria per ottenere un miglior controllo della malattia asmatica riducendo anche I costi della terapia antiasmatica ed il numero di ospedalizzazioni

Naso Bronchi Opzioni terapeutiche nel paziente con asma e rinite a - LTs In questa dispositiva viene illustrato il ruolo della terapia farmacologica nel trattamento dell’asma e della rinite allergica che spesso coesistono. Gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni (a-LTs) presentano un’azione combinata sull’infiammazione nasale e bronchiale, gli antistaminici (a-H1s) vengono utilizzati prevalentemente nel trattamento della rinite, cosi come i beta 2 agonisti long acing (LA beta 2s) che vengono utilizzati nell’asma bronchiale. Il ruolo dei corticosteroidi può essere diversificato in base alla via di somministrazione,la via nasale topica per la rinite, la via inalatoria per l’asma bronchiale. L’allontanemento dell’esposizione allergenica fornisce un notevole beneficio sia nell’asma che nella rinite allergica mentre l’immunoterapia specifica è rivolte maggiormente al controllo della sintomatologia rinitica. a - H1s ICSs NCSs L.A. b2s Immunoterapia specifica Allontanamento esposizione allergenica Passalaqua G e coll. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2001, 1:7-13

Implicazioni terapeutiche nell’approccio al paziente con asma e rinite Il triamcinolone intranasale riduce l’ossido nitrico nell’esalato (ENO) in pazienti rinitici p = 0.029 Sandrini A et al JACI 2003

Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Il mometasone intranasale riduce i cys-leucotrieni nell’esalato di pazienti rinitici 300 250 200 cys-LT pg/ml 150 119,52 +/- 31,6 SE 30,75 +/- 3,2 SE P<0.05 100 50 RINITICI Prima della terapia RINITICI Dopo la terapia Clin. Exp. Allergy Failla et al, 2006

Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale L’uso di beclometasone intranasale riduce il grado di iperreattività bronchiale in pazienti con rinite allergica Corren J et al J Allergy Clin Immunol 1992

Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Una corretta terapia della rinite allergica permetterebbe di ridurre l’evoluzione della rinite verso l’asma Probabilità di sviluppare asma in bambini atopici trattati con cetirizina in uno studio placebo, randomizzato, doppio cieco di 18 mesi. GP: graminacee CTZ: cetirizina, PLA: placebo Warner JO et al, JACI 2001

Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Nei pazienti con rinite ed asma allergico una corretta terapia antirinitica riduce il rischio di ospedalizzazione per crisi di asma bronchiale Studio retrospetivo condotto su 4944 pazienti con rinite e asma bronchiale 73% dei pazienti reclutati era stato trattato per la rinite Ospedalizzazioni per asma Pz. Non trattati Pz. Trattati 6.6% 1.3% IDR (Incidence density ratio) nei gruppo trattato = 0.49 Il rischio di un’ospedalizzazione nei pz. trattati è circa la metà rispetto ai pz non trattati Crystal-Peters J et al JACI 2002

Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Nei pazienti con rinite ed asma allergico la corretta terapia antirinitica riduce il rischio di ricorso al P.S. per crisi d’asma 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 p<0.01 2.3 % di pazienti Slide 7 A retrospective cohort study assessed the impact of prescription medication use for allergic rhinitis on asthma-related resource utilization in patients with comorbid allergic rhinitis and asthma. Allergic rhinitis was considered “treated” if the patient had a prescription for a nasal steroid or an antihistamine. Asthma-related events were defined as hospitalizations or emergency department visits within 31 days after a prescription for allergic rhinitis medication. Of the total study population of 4944 subjects aged 12 to 60 years, 3587 patients were treated for allergic rhinitis and 1357 patients were untreated. Treating allergic rhinitis in patients with asthma significantly reduced the incidence of hospitalizations and emergency department visits (p<0.01 for both). Specifically, asthma-related hospitalizations fell from 2.3 to 0.9 (61% decrease), and the incidence of two or more asthma-related emergency department visits decreased from 1.3 to 0.6 per patient (54% reduction) during the one-year study.20 0.9 Pazienti non trattati per la rinite allergica (n=1357) Patzienti trattati per la rinite allergica (n=3587) Crystal-Peters J et al J Allergy Clin Immunol 2002

Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Nei pazienti con rinite ed asma allergico l’uso di corticosteroidi intranasali riduce il rischio di ospedalizzazione per crisi di asma bronchiale Rischio relativo di ospedalizzazione in base alla quantità di steroide intranasale utilizzato (NCS dispensing rate) NCS dispensing rate n = 11568 pts 0 n = 1511 pts 0 - 1 n = 523 pts 0 - 3 n = 242 pts > 3 0 0.5 1 Adams RJ J et al J Allergy Clin Immunol 2002

Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Nei pazienti con rinite ed asma allergico la terapia antirinitica (antistaminico e cortisone intranasale) riduce il rischio di ospedalizzazione Rischio relativo di ospedalizzazione in relazione all’uso di steroide intranasale e/o antistaminico nell’anno precedente il ricovero Corren J et al J Allergy Clin Immunol 2004

Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Una corretta terapia della rinite allergica migliora il controllo dell’asma Efficacia del trattamento con loratidina e pseudefedrina sui sintomi asmatici in pazienti con rinite e asma allergica Corren J et al J Allergy Clinic Immunol 1997

Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Una corretta terapia della rinite allergica migliora il controllo dell’asma Efficacia del trattamento con loratidina e pseudefedrina sulla funzionalità respiratoria in pazienti con rinite e asma allergica Variazioni del PEFR al mattino (AM) e la sera (PM) rispetto al valore medio basale Corren J et al J Allergy Clinic Immunol 1997

Variazione dai valori basali Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Una corretta terapia della rinite allergica riduce i sintomi asmatici In pazienti con asma e rinite la desloratidina migliora il controllo complessivo di sintomi asmatici (espresso come symptom score) Giorni 1–15 Giorni 1–29 –0.5 –1 –0.96 Variazione dai valori basali –1.5 –1.25 –1.36 Desloratadine relieved the signs and symptoms of asthma, as well as those of seasonal allergic rhinitis (SAR).[1,2] This slide demonstrates the efficacy of desloratadine in reducing the total asthma symptom score (sum of cough, wheeze, and difficulty breathing). Compared with placebo, desloratadine was associated with a significant reduction from baseline over the first 2 weeks as well as over the entire 4 weeks of the study.[1,2] A significant reduction in asthma symptom score was observed as early as treatment day 1.[1] Baena-Cagnani CE. Desloratadine activity in concurrent seasonal allergic rhinitis and asthma. Allergy. 2001:56.21-7. Data on file, Schering Corporation. –1.57 –2 P < 0.003 P < 0.02 –2.5 –3 Placebo Desloratadina 5 mg . Allergy. 2001;56:21-7

Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Una corretta terapia della rinite allergica riduce i sintomi asmatici In pazienti con asma e rinite la desloratidina riduce la necessità di impiegno di salbutamolo Giorno 2 Sett. 1 Sett. 2 Sett. 1–4 5 FEV1 –5 Utilizzo di agonista β2 Variazioni %rispetto alla base –10 * –15 Use of desloratadine was associated with significant reductions in use of 2-agonists for control of asthma symptoms.[1,2] This slide illustrates the percentage reduction from baseline in the mean number of puffs of inhaled 2-agonists; reduction was observed as early as day 2. - Day 2 reduction: desloratadine 15.1% and placebo 13.9% - Week 1 reduction: desloratadine 13.7% and placebo 9% - Week 2 reduction: desloratadine 15% and placebo 6.3% - Weeks 1–4 reduction: desloratadine 12.1% and placebo 9.7% These reductions in 2-agonists were made while maintaining FEV1 levels.[1,2] Baena-Cagnani CE. Desloratadine activity in concurrent seasonal allergic rhinitis and asthma. Allergy. 2001;56:21-7. Data on file, Schering Corporation. * * * –20 Desloratadina Placebo *P  0.007 Allergy. 2001;56:21-7

Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Una corretta terapia della rinite allergica riduce i sintomi asmatici Riduzione della tosse e dei sintomi nasali con mometasone intranasale Gawchik S et al Ann Allergy Asthma Immunol 2003

Variazione rispetto alla valutazione di base Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Una corretta terapia della rinite allergica riduce i sintomi asmatici In pazienti con asma e rinite la desloratidina ed il montelukast migliorano il controllo clinico complessivo espresso come symptom score -0,5 -1 Variazione rispetto alla valutazione di base -1,5 p = ns p = ns -2 [0.003] [<0.01] [0.02] [0.002] -2,5 -3 giorni 1-15 giorni 1-29 Placebo DL 5 mg Montelukast 10 mg Baena-Cagnani, Int Arch Allergy 2003

Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Una corretta terapia della rinite allergica riduce i sintomi asmatici In pazienti con asma e rinite la desloratidina ed il montelukast riducono l’uso di beta agonisti (salbutamolo) -0,2 Uso di farmaci (β2- agonisti) -0,4 p = ns p = ns -0,6 -0,8 [0.002]- [<0.001] [0.03]- [<0.001] -1 Giorni 1-15 Giorni 1-29 Placebo DL 5 mg Montelukast 10 mg Baena-Cagnani, Int Arch Allergy 2003

Variazione rispetto alla valutazione di base Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Una corretta terapia della rinite allergica riduce i sintomi asmatici In pazienti con asma e rinite la desloratidina ed il montelukast riducono la tosse -0,2 p = ns p = ns Variazione rispetto alla valutazione di base -0,4 [0.01] [0.005] [0.03] [0.01] -0,6 -0,8 -1 giorni 1-15 giorni 1-29 Placebo DL 5 mg Montelukast 10 mg Baena-Cagnani, Int Arch Allergy 2003

Variazione rispetto alla valutazione di base Correlazioni cliniche tra rinite e asma bronchiale Una corretta terapia della rinite allergica riduce i sintomi asmatici In pazienti con asma e rinite la desloratidina ed il montelukast riducono gli episodi di broncospasmo -0,2 -0,4 Variazione rispetto alla valutazione di base p = ns -0,6 [0.01] [0.002] p = ns [0.05] [0.006] -0,8 -1 giorni 1-15 giorni 1-29 Placebo DL 5 mg Montelukast 10 mg Baena-Cagnani, Int Arch Allergy 2003

Implicazioni terapeutiche nell’approccio al paziente con asma e rinite Nei pazienti asmatici, l’utilizzo di alcuni farmaci finora propriamente considerati antiasmatici, come gli antileucotrienici, permette di ottenere sia un miglior controllo dei sintomi asmatici sia una riduzione della sintomatologia rinitica

Implicazioni terapeutiche nell’approccio al paziente con asma e rinite Lo studio COMPACT si proponeva di determinare l’effetto: dell’aggiunta di Montelukast alla budesonide per via inalatoria 800 mg/die versus il raddoppio della dose della budesonide per via inalatoria da 800 mg/die a 1600 mg/die in Pazienti con asma e rinite allergica, definite dalla positività dell’anamnesi e confermate da una diagnosi medica. (Asma+RA) Pazienti con asma ma senza una anamnesi positiva e una diagnosi medica di rinite allergica. (Asma–RA)

Variazione del PEF mattutino (tutti i pazienti) Settimane * Montelukast 10 mg una volta al dì con budesonide 400 g due volte al dì. ** Budesonide 800 g due volte al dì

Variazioni nel PEF mattutino Gruppo Asma+RA Analisi Post Hoc La variazione del PEF mattutino è risultata statisticamente maggiore nel gruppo di asma con rinite sottoposti al trattamento con montelukast rispetto all’aumento del dosaggio della budesonide. Questa differenza era già evidente a 4 settimane di trattamento. Settimane * Montelukast 10 mg una volta al dì con budesonide 400 g due volte al dì. ** Budesonide 800 g due volte al dì

Variazioni nel PEF mattutino Gruppo Asma+RA: utilizzo farmaci rinite§ Analisi Post Hoc Nei pazienti già sottoposti a trattamento per la rinite con antistaminici e/o steroidi intranasali la differenza in termini di miglioramento di PEF è ancora maggiore nel gruppo sottoposto a trattamento con montelukast. Settimane § steroidi intranasali o antistaminici o altri trattamenti per la rinite * Montelukast 10 mg una volta al dì con budesonide 400 g due volte al dì. ** Budesonide 800 g due volte al dì

Implicazioni terapeutiche nell’approccio al paziente con asma e rinite Lo studio COMPACT ha dimostrato: L’aggiunta di Montelukast migliora significativamente il PEF mattutino in pazienti con asma e rinite allergica, in confronto al raddoppio della dose di Budesonide per via inalatoria Il raddoppio della dose di Budesonide è stato meno efficace per l’asma, rispetto all’aggiunta di Montelukast nei pazienti con asma e rinite allergica Nel sottogruppo di pazienti dello studio COMPACT che presentavano sia asma che rinite allergica, l’aggiunta di Montelukast alla Budesonide ha apportato un maggiore beneficio nella riduzione dell’ostruzione bronchiale in confronto al raddoppio della dose di Budesonide Price DB e coll. Thorax 2003; 58: 211-216

Implicazioni terapeutiche nell’approccio al paziente con asma e rinite Efficacia di Montelukast sui sintomi della rinite allergica in pazienti con asma e rinite allergica stagionale * Sintomi giornalieri rinite Sintomi nasali giornalieri Sintomi notturni * p < 0.001 in rapporto al placebo Philip G e coll. Current Medical research and opinions 2004; 20: 1549-1558

Implicazioni terapeutiche nell’approccio al paziente con asma e rinite Trattamento di rinite e asma concomitanti Alcuni farmaci sono efficaci nel trattamento sia della rinite che dell’asma (ad esempio glucocorticoidi e antileucotrienici) Il trattamento ottimale della rinite può migliorare l’asma concomitante Si suppone che il trattamento precoce della rinite allergica può prevenire l’insorgenza di asma o ridurre la severità dei sintomi bronchiali.

Implicazioni terapeutiche nell’approccio al paziente con asma e rinite Raccomandazioni I pazienti con rinite persistente dovrebbero essere studiati dal punto di vista asma. Nei pazienti con asma persistente dovrebbe essere valutata la eventuale rinite concomitante. La strategia ideale dovrebbe associare il trattamento delle vie aeree superiori e inferiori cercando di ottimizzare efficacia e sicurezza.

Rinite e asma “one airway disease” Allergologo Pneumologo ORL

DALLA RINITE ALLERGICA ALL’ ASMA BRONCHIALE DIPARTIMENTO DI MEDICINA INTERNA E SPECIALISTICA Sezione di Malattie Respiratorie UNIVERSITA’ DI CATANIA DALLA RINITE ALLERGICA ALL’ ASMA BRONCHIALE Carlo Vancheri Catania , 5 Giugno 2008

Impatto della rinite sui costi dell’asma Yawn et al, J Allergy Clin Immunol 1999 p<0.00001 p<0.0002 totale pazienti: 8,564 asmatici: 1,245 età: 0 - 80 anni diagnosi medica + test allergologici 100 200 300 400 500 600 costo totale annuo per persona ($) maschi femmine M+F asma + rinite asma

Implicazioni terapeutiche nell’approccio al paziente con asma e rinite L’efficacia di Montelukast sui sintomi da rinite allergica in pazienti con asma e rinite allergica stagionale Il trattamento con Montelukast determina un significativo miglioramento dei sintomi correlabili alla rinite allergica stagionale, confermando inoltre, benefici clinici nel trattamento dell’asma, nei pazienti affetti da entrambe le patologie. Philip G e coll. Current Medical research and opinions 2004; 20: 1549-1558

Implicazioni terapeutiche nell’approccio al paziente con asma e rinite Nei pazienti asmatici con rinite allergica i trattamenti budesonide inalatoria e intranasale versus cetirizina e montelukast si sono dimostrati egualmente efficaci Wilson AM et al, AJRCCM 2000

Implicazioni terapeutiche nell’approccio al paziente con asma e rinite Nei pazienti asmatici con rinite allergica l’introduzione dell’antileucotrienico come secondo farmaco per il controllo dell’asma riduce la percentuale di pazienti che utilizzano farmaci antiallergici (antistaminici e steroidi per via nasale) Bousquet J et al, Clin Exp Allergy 2005

Implicazioni terapeutiche nell’approccio al paziente con asma e rinite Nei pazienti asmatici con rinite allergica il montelukast, così come la combinazione di budesonide inalatoria-intranasale riduce i sintomi nasali e dimostra un’efficacia simile sulle basse vie aeree Abbreviazioni: PL: placebo; BUD: budesonide; MON: montelukast; SARS: total seasonal allergic rhinitis symptoms Wilson AM et al, Clin Exp Allergy 2001

Implicazioni terapeutiche nell’approccio al paziente con asma e rinite Nei pazienti asmatici con rinite allergica il montelukast, così come la combinazione di budesonide inalatoria-intranasale riduce i sintomi nasali e dimostra un’efficacia simile sulle basse vie aeree Abbreviazioni: PL: placebo; BUD: budesonide; MON: montelukast; Wilson AM et al, Clin Exp Allergy 2001

Implicazioni terapeutiche nell’approccio al paziente con asma e rinite Trattamento di rinite e asma concomitanti Nei pazienti asmatici con concomitante rinite allergica che richiedono una terapia aggiuntiva ai corticosteroidi inalatori dovrebbero essere preferibilmente trattati inizialmente con un antileucotrienico che può determinare un effetto positivo sulle alte e basse vie aeree

Implicazioni terapeutiche nell’approccio al paziente con asma e rinite Montelukast in associazione agli steroidi nel trattamento delle due vie patogenetiche dell’infiammazione Cysteinil leucotrieni Mediatori sensibili agli steroidi (e.s., citochine) Antagonisti cysLTs Steroidi inalatori Inibizione mediatori sensibili agli steroidi (e.s., citochine) Inibizione cisteinil leucotrieni Adapted from Diamant Z, Sampson AP Clin Exp Allergy 1999;29:1449–1453; Barnes PJ Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21–S27; Claesson H-E, Dahlén S-E J Intern Med 1999;245:205–227; Price DB et al Thorax 2003;58:211–216.

Terapia necessaria per ottenere il controllo dell’asma Livello di gravità dell’asma in relazione al livello di terapia necessario per ottenere il controllo della malattia Linea del controllo ottimale STEP-UP STEP 1 STEP 2 STEP 3 STEP 4 Nessuna terapia Corticosteroidi inalatori a dosi incrementanti + 2-agonisti a lunga durata o antileucotrienici + 2-agonisti a lunga durata + altri farmaci + steroidi per via generale STEP-DOWN Aggiorn. GINA Italia 2005

Implicazioni terapeutiche nell’approccio al paziente con asma e rinite Currie GP et al, Chest 2005

Rinite Allergica - Classificazione La rinite allergica veniva precedentemente classificata in base alla durata ed al tipo di esposizione in: - perenne - stagionale - occupazionale Tale classificazione non è tuttavia completamente soddisfacente

Rinite Allergica - Classificazione La nuova classificazione ARIA 2001 della rinite allergica si basa su: - sintomi e parametri della qualità di vita - durata della malattia distinguendo una forma “intermittente” ed una forma “perenne” - severità della malattia, distinguendo una forma lieve e una moderata/severa

Nuova classificazione della rinite Le definizioni di persistente e intermittente NON sono sovrapponibili né intercambiabili con quelle di stagionale e perenne INTERMITTENTE PERSISTENTE Stagionale (193) Perenne (208) 133 151 60 67 Durham & Bauchau, Allergy 2005 La classificazione della rinite allergica in "stagionale" e "perenne" è stata modificata in: rinite allergica "intermittente" e "persistente"

Rinite Allergica: Classificazione ARIA Intermittente < 4 giorni/settimana o  4 settimane Persistente > 4 giorni/settimana e > 4 settimane Lieve sonno conservato & nessuna limitazione nelle attività quotidiane & normale attività lavorativa o scolastica & non sintomi fastidiosi Moderata-grave uno o più dei seguenti . Alterazioni del sonno . Limitazioni delle attività quotidiane . Riduzione prestazioni lavorative/scolastiche . Sintomi gravi Nei pazienti non trattati

Diagnosi di Rinite Allergica Rinite Allergica - Clinica Diagnosi di Rinite Allergica La storia clinica è essenziale per un’accurata diagnosi di rinite, per la valutazione della sua severità e della risposta al trattamento In pazienti con rinite allergica lieve intermittente, l’esame delle cavità nasali è opzionale. Tutti i pazienti con rinite allergica persistente necessitano invece di un’ispezione rinoscopica. La rinoscopia anteriore con speculum fornisce informazioni limitate, mentre l’endoscopia a fibre ottiche nasale, effettuata dallo specialista, è di maggiore utilità. La diagnostica per immagini può essere utile, ma non è in genere necessaria E’ necessario eseguire prove allergiche

Diagnosi di Rinite Allergica – Anamnesi - Rinite Allergica - Clinica Diagnosi di Rinite Allergica – Anamnesi - storia clinica tipica di sintomi allergici I sintomi caratteristici della rinite allergica sono: starnuti, rinorrea, ostruzione nasale, prurito nasale. Nel quadro sintomatologico possono prevalere gli starnuti (pazienti cosiddetti sneezers), la rinorrea acquosa (pazienti cosiddetti runners) o l’ostruzione nasale (pazienti cosiddetti blockers)

Diagnosi di Rinite Allergica – Test Diagnostici - Rinite Allergica - Clinica Diagnosi di Rinite Allergica – Test Diagnostici - I test in vivo ed in vitro usati per diagnosticare le malattie allergiche individuano le IgE libere o legate alle cellule effettrici. - Test cutanei (Skin prick test). Sono largamente usati per dimostrare la reazione allergica IgE-mediata e sono fondamentali nella diagnostica allergologica. La loro esecuzione ed interpretazione sono delicate e pertanto dovrebbero essere eseguite da personale esperto - Il dosaggio delle IgE allergene-specifiche nel siero è altrettanto importante e di accuratezza sovrapponibile a quella dei test cutanei - Il test di provocazione nasale specifico è usato a scopi di ricerca e solo in misura minore nella pratica clinica. E’ particolarmente utile per la diagnosi di rinite occupazionale

Diagnosi di Rinite Allergica e di Asma Rinite Allergica - Clinica Diagnosi di Rinite Allergica e di Asma Nei pazienti con rinite allergica è sempre necessario indagare la presenza di asma bronchiale Data la natura intermittente dell’asma bronchiale e la reversibilità dell’ostruzione bronchiale la diagnosi di asma concomitante può essere difficile Un’attenta valutazione anamnestica-clinica-funzionale è essenziale per la diagnosi di asma

Rinite Allergica - Terapia Linee guida per il trattamento della rinite allergica Riniti allergiche stagionali e perenni Livello 1 lieve intermittente Livello 2 lieve persistente Livello 3 moderata persistente Livello 4 severa Evitare l’esposizione all’allergene Antistaminici orali - topici Decongestionati topici per brevi periodi Cromoni Corticosteroidi topici (brevi periodi) Corticosteroidi orali (brevi periodi) Immunoterapia