Disordini del Metabolismo Lipidico nel Paziente Diabetico Copyright © 2006 MSD Italia S.r.l. Via Vitorchiano, 151 00189 Roma www.msd-italia.it www.univadis.it info@univadis.it Tutti i diritti riservati. 01-12-ZCR-2010-IT-3465-W

METABOLISMO LIPOPROTEICO & DIABETE Distribuzione delle lipoproteine in base alle dimensioni e alla densità Densità (g/ml) Diametro (nm) Rader DJ, Hobbs HH. Disorders of Lipoprotein Metabolism. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, eds. Harrison's principles of internal medicine. 16th Edn. New York: McGraw- Hill 2006.

METABOLISMO LIPOPROTEICO & DIABETE Rischio CV La maggioranza dei pazienti diabetici è destinata a morire precocemente a a causa delle gravissime conseguenze della malattia cardiovascolare. Tra i fattori predittivi di un elevato rischio di malattia cardiovascolare nei pazienti diabetici vi sono i disordini dei lipidi e del metabolismo lipoproteico, tra cui l’aumento delle concentrazioni di lipoproteine ricche di TG (che comprendono VLDL e IDL) e la presenza di bassi livelli di C-HDL (Inoltre, le HDL sono arricchite di TG quindi meno efficienti per il trasporto inverso del colesterolo, fenomeno che accelera il rischio aterotrombotico). In questi pazienti è possibile che le concentrazioni di LDL non siano particolarmente elevate, tuttavia si verifica un aumento del numero delle particelle LDL piccole e dense, che esercitano un effetto aterogeno. Miller M et al. "The effect of simvastatin on triglyceriderich lipoproteins in patients with type 2 diabetic dyslipidemia: a SILHOUETTE Trial Sub-study" Curr Med Res Opin. 2006 Feb;22(2):343-50

METABOLISMO LIPOPROTEICO & DIABETE Disordini del metabolismo lipoproteico nel paziente diabetico Nel paziente diabetico l’incremento nel sangue delle concentrazioni di TG, è generalmente dovuto sia dall'aumentato introito con i pasti, sia da una ridotta attività delle LPL (LipoProteinLipasi), ciò comporta: 1) Aumento delle concentrazioni di VLDL e di particelle ricche in TG, questo favorisce l'attività della Cholesterol Ester transfert Protein (CEPT) un enzima deputato allo scambio degli esteri di colesterolo con i TG tra le particelle di LDL e di HDL. 2) Aumento delle concentrazioni di particelle LDL e HDL ricche in TG, le quali subendo l'idrolisi da parte della lipasi epatica (la cui concentrazione è molto aumentata nel diabete di tipo II) si trasformano rispettivamente in LDL e HDL piccole e dense. Taskinen MR "Diabetic dyslipidaemia: from basic research to clinical practice" Diabetologia. 2003 Jun;46(6):733-49. Syvänne M and Taskinem MR "Lipids and lipoproteins as coronary risk factors in non-insulin dependent diabetes mellitus“ Lancet 1997; 350 (Suppl 1): 20-23. Ayyobi AF and Brunzell JD " Lipoprotein Distribution in the Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes Mellitus, and Familial Combined Hyperlipidemia" Am J Cardiol 2003;92(suppl):27J-33J.

METABOLISMO LIPOPROTEICO & DIABETE Disordini del metabolismo lipoproteico nel paziente diabetico: VLDL VLDL non Diabetico VLDL Diabetico La dimensione delle particelle VLDL è accresciuta a causa dell’aumentata concentrazione di TG Berthezène F "Diabetic dyslipidaemia" Br J Diabet Vasc Dis 2002; 2 (Suppl): s12-s17.

METABOLISMO LIPOPROTEICO & DIABETE Disordini del metabolismo lipoproteico nel paziente diabetico: LDL LDL non Diabetico LDL Diabetico Le particelle LDL diventano più piccole e dense con una maggiore suscettibilità all’ossidazione esercitando quindi un effetto aterogeno Berthezène F "Diabetic dyslipidaemia" Br J Diabet Vasc Dis 2002; 2 (Suppl): s12-s17.

METABOLISMO LIPOPROTEICO & DIABETE Disordini del metabolismo lipoproteico nel paziente diabetico: HDL HDL non Diabetico HDL Diabetico La quantità di particelle HDL è diminuita verificandosi una preponderanza di particelle HDL piccole e dense meno efficienti per il trasporto inverso del colesterolo accelerando il rischio aterosclerotico Rader DJ, Hobbs HH. Disorders of Lipoprotein Metabolism. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, eds. Harrison's principles of internal medicine. 16th Edn. New York: McGraw- Hill 2006.

METABOLISMO LIPOPROTEICO & DIABETE Disordini del metabolismo lipoproteico nel paziente diabetico: HDL-2 e HDL-3 La quantità di particelle HDL è diminuita verificandosi una preponderanza di particelle HDL piccole e dense meno efficienti per il trasporto inverso del colesterolo accelerando il rischio aterosclerotico non Diabetico Diabetico HDL-2 Le particelle HDL-2 diventano più piccole e si riducono numericamente Le HDL si formano per l'aggregazione dei vari componenti di una lipoproteina: colesterolo, trigliceridi, apolipoproteine, fosfolipidi. In particolare, il fegato e l'intestino tenue secernono l'apolipoproteina apoA1, la quale riceve il colesterolo non esterificato dei tessuti circostanti trasferitole da ABCA1 (ATP Binding Cassette A1); le VLDL mature in circolo donano le loro apoC2 alla HDL nascente, trasformandosi in IDL e altre IDL già costituite donano apoE, trasformandosi in LDL. Tramite la fusione di questi componenti (colesterolo, apoA1, apoC2, apoE) si forma una HDL iniziale, detta HDL3. A causa del meccanismo di formazione il suo contenuto è costituito solo da colesterolo non esterificato.Nel loro viaggio all'interno della circolazione le HDL3 subiscono tre cambiamenti importanti: il loro colesterolo non esterificato viene esterificato dall'enzima LCAT (colesterolo acil transferasi), più nota come lecitina; tramite l'azione di apoD (detta anche CETP, proteina di trasferimento del colesterolo esterificato), l'HDL scambia colesterolo esterificato, ricevendo in cambio trigliceridi, con le VLDL e dalle IDL; dona apoC2 e alcune apoE ad una VLDL nascente, facendola maturare. A questo punto la HDL3 ha un contenuto costituito prevalentemente da colesterolo esterificato e in piccola parte da trigliceridi e prende il nome di HDL2. Di queste lipoproteine, quelle che raggiungono i tessuti steroidogenici donano a questi il loro colesterolo esterificato, tramite l'interazione con un recettore chiamato SR-BI; quelle che raggiungono il fegato, donano ad esso i loro trigliceridi tramite l'azione del recettore ed enzima HTL, che scinde i trigliceridi in monoacilglicerolo e acidi grassi liberi per poi endocitarli. Le particelle HDL-3 risultano disfunzionali a causa di anormalità nella struttura e composizione HDL-3 Berthezène F "Diabetic dyslipidaemia" Br J Diabet Vasc Dis 2002; 2 (Suppl): s12-s17.