L’evidence-based medicine nell’approccio farmacologico del dolore postoperatorio Maria Grazia Allegretti S.C. di Farmacia ospedaliera Ospedale di Trento APSS

introduzione il dolore postoperatorio è un sintomo atteso per ogni persona che si sottopone ad un intervento chirurgico numerose pubblicazioni scientifiche mettono in evidenza che la gestione del dolore postoperatorio è ancora subottimale il trattamento del dolore postoperatorio migliora l’outcome del paziente Comitato Ospedale senza dolore

terapia farmacologica analgesici non oppiacei analgesici oppiacei anestetici locali adiuvanti Comitato Ospedale senza dolore

analgesici non oppiacei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) gruppo eterogeneo di farmaci con un meccanismo d’azione comune inibizione del metabolismo dell’acido arachidonico che porta alla sintesi delle prostaglandine che sono responsabili della sensibilizzazione dei nocicettori delle fibre nervose del dolore agli stimoli meccanici e ai mediatori chimici del dolore (ad es. bradichinina, istamina, sostanza P) Comitato Ospedale senza dolore

FANS farmacocinetica possiedono caratteristiche farmacocinetiche simili: facilmente e rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale e hanno un’alta biodisponibilità elevato (>90%) legame con le proteine plasmatiche vengono metabolizzati a livello epatico vengono eliminati prevalentemente a livello renale Comitato Ospedale senza dolore

FANS effetti collaterali gastropatia Per inibizione della sintesi di prostaglandine broncospasmo In soggetti asmatici insufficienza renale acuta Per riduzione della perfusione renale e la filtrazione glomerulare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi epatica, ipovolemia o leggera insuff renale cronica antiaggregazione piastrinica Allungamento dei tempi di sanguinamento prolungamento del travaglio di parto e chiusura del dotto arterioso di Botallo con rischio di gravi perturbazioni delle condizioni emodinamiche del nascituro Comitato Ospedale senza dolore

FANS effetti collaterali gastropatia – sanguinamento - ulcera per inibizione della sintesi di prostaglandine broncospasmo in soggetti asmatici insufficienza renale acuta per riduzione della perfusione renale e la filtrazione glomerulare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi epatica, ipovolemia o leggera insuff renale cronica antiaggregazione piastrinica allungamento dei tempi di sanguinamento prolungamento del travaglio di parto e chiusura del dotto arterioso di Botallo con rischio di gravi perturbazioni delle condizioni emodinamiche del nascituro Comitato Ospedale senza dolore

FANS effetti collaterali la revisione del profilo di sicurezza dell’intera classe degli inibitori selettivi della COX-2 che ha confermato l’aumento del rischio cardiovascolare hanno sollevato preoccupazioni anche sui FANS non selettivi. perchè? anche i FANS non selettivi possono avere un certo grado di selettività nei cfr dell’isoforma 2 della cicloossigenasi e quindi avere un potenziale effetto protrombotico Sono controindicati nello scompenso cardiaco grave e comunque utilizzati con cautela in pz con insufficienza cardiaca, ipertensione e ritenzione di liquidi (effetti ma carico del rene dose-dipendente) effetti gastrointestinali reazioni cutanee anche gravi (dermatiti esfoliative, sindrome di Steven-Johnson) NB PAZIENTI ANZIANI MINIMA DOSE EFFICACE PER IL MINOR TEMPO POSSIBILE EMEA, press release (CHMP), 17 ottobre 2005 Comitato Ospedale senza dolore

FANS ketoprofene strutturalmente simile all’ibuprofene ma è gravato da maggiori effetti collaterali diclofenac paracetamolo a differenza degli altri FANS ha una spiccata attività per le sole cicloossigenasi presenti nel SNC e SNP, il che giustifica un effetto analgesico disgiunto dall’effetto antiinfiammatorio. ha un profilo di tollerabilità migliore rispetto agli altri FANS Comitato Ospedale senza dolore

FANS Ketorolac la forma iniettiva del farmaco è indicata soltanto per il trattamento a breve termine (max 2 giorni) del dolore acuto postoperatorio di grado moderato-severo (l’uso ev è riservato solo agli ospedali e case di cura) La formulazione orale è indicata soltanto per il trattamento a breve termine (max 5 giorni) del dolore postoperatorio di grado moderato Dear doctor letter, Ministero della salute, 2002 Comitato Ospedale senza dolore

FANS interazioni antiaggreganti piastrinici > del rischio di sanguinamento con clopidogrel e ticlopidina anticoagulanti > > aumento dell’effetto anticoagulante metotressato < riduzione dell’eliminazione corticosteroidi > del rischio di episodi emorragici a livello gastrointestinale e formazione di ulcere diuretici > del rischio di nefrotossicità dei FANS, in particolare ketorolac antagonizza l’effetto diuretico Comitato Ospedale senza dolore

FANS interazioni < dell’eliminazione (rischio di tossicità) glicosidi cardiaci I FANS possono esacerbare uno scompenso cardiaco e > le concentrazioni cardiache di glicosidi cardiaci litio < dell’eliminazione (rischio di tossicità) miorilassanti ibuprofene e forse altri fans < l’eliminazione di baclofene tacrolimus ibuprofene e forse altri fans > del rischio di nefrotossicità vasodilatatori > del rischio di sanguinamento associato a ketorolac (evitare l’uso concomitante) e possibilità con altri FANS Comitato Ospedale senza dolore

analgesici oppiacei il nome oppiacei deriva da OPPIO (dal greco: succo di papavero) oppiacei naturali: morfina, codeina oppiacei di sintesi: metadone, petidina, fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil è la più importante e la più efficace famiglia di antidolorifici Comitato Ospedale senza dolore

analgesici oppiacei meccanismo d’azione 1973-75 scoperta peptidi endogeni (oppioidi) endorfine, dinorfine, encefaline Esplicano la loro azione antalgica legandosi a recettori che sono distinti nelle seguenti categorie µ, k,  e  localizzati a livello del Sistema Nervoso Centrale Vengono suddivisi in: - agonisti morfina, codeina, metadone, ossicodone - agonisti parziali buprenorfina - antagonisti naloxone Comitato Ospedale senza dolore

analgesici oppiacei effetti collaterali Depressione respiratoria Inibizione del centro del respiro bulbo-pontino (mediato dai recettori ) Sedazione Legata ad azione diretta sul SNC Miosi E’ mediato dai recettori  e  presenti nel nucleo del nervo oculomotore (importante per riconoscere la depressione respiratoria da overdose di oppiacei) Comitato Ospedale senza dolore

analgesici oppiacei effetti collaterali Nausea – vomito Per attivazione del centro del vomito a livello bulbare. Prurito e orticaria Incidenza del 10-38%, generalizzato o localizzato al tronco, gambe, naso (legato alla liberazione di istamina dai mastociti nel sito d’iniezione) Stipsi Per aumento del tono muscolare del duodeno per riduzione delle contrazioni peristaltiche dell’intestino tenue e del normale riflesso della defecazione. Comitato Ospedale senza dolore

analgesici oppiacei effetti collaterali Tolleranza Si sviluppa molto rapidamente per l’effetto analgesico e la depressione respiratoria, meno per l’effetto costipante. Dipendenza fisica Una persona dipendente da un oppioide risponde all’interruzione della somministrazione dell’oppioide con una sindrome di astinenza caratteristica. Dipendenza psichica Necessità di assumere il farmaco per mantenere uno stato di benessere l’uso terapeutico di oppiacei raramente porta ad abuso o dipendenza psichica le dosi degli analgesici oppiacei possono richiedere aggiustamenti individualizzati secondo il grado di analgesia e gli effetti indesiderati e la risposta del singolo paziente La tolleranza è un adattamento fisiologico al farmaco per cui occorre aumentare il dosaggio per ottenere lo stesso effetto farmacologico; una persona può sviluppare tolleranza per alcuni effetti ma non per altri Comitato Ospedale senza dolore

analgesici oppiacei farmacocinetica morfina onset dopo somministrazione: sottocutanea  15-30 min epidurale  15-60 min intratecale  15-60 min intramuscolare  30-60 min orale  variabile l’effetto di una determinata dose è minore dopo la somministrazione orale rispetto alla somministrazione parenterale a causa di un apprezzabile, ma variabile, metabolismo di primo passaggio nel fegato (aggiustamento della dose per paziente) durata dell’effetto dopo singola somministrazione: sottocutanea, intramuscolare  4-7 ore intratecale  fino a 24 ore epidurale  fino a 24 ore orale  variabile Comitato Ospedale senza dolore

analgesici oppiacei farmacocinetica morfina legame con le proteine plasmatiche 20 –36% eliminazione 90% (metaboliti e farmaco non metabolizzato) entro le 24 h dopo la somministrazione Comitato Ospedale senza dolore

analgesici oppiacei farmacocinetica fentanyl onset dopo somministrazione: endovenosa  immediato transdermica  12-24 h durata dell’effetto dopo somministrazione: endovenosa  30-60 min transdermica  72 h analgesia intraoperatoria Comitato Ospedale senza dolore

analgesici oppiacei farmacocinetica metadone onset e durata dell’effetto dopo somministrazione im o sc: ~ morfina legame con le proteine plasmatiche: 70-88% lenta eliminazione per riassorbimento a livello renale RISCHIO DI ACCUMULO !!! Comitato Ospedale senza dolore

analgesici oppiacei interazioni ansiolitici e antidepressivi > dell’effetto sedativo antiaritmici rallentamento dell’assorbimento di mexiletina antibatterici < delle concentrazioni di ciprofloxacina (va evitata la premedicazione con analgesici oppioidi quando viene utilizzata come profilassi chirurgica) metoclopramide e domperidone antagonismo degli effetti a livello gastrointestinale ketorolac incompatibile in siringa Comitato Ospedale senza dolore

analgesici non oppiacei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) rispetto agli oppiacei non determinano depressione respiratoria non influiscono sulla motilità gastrointestinale possono essere inefficaci nel trattamento del dolore forte Comitato Ospedale senza dolore

paracetamolo & codeina l’associazione terapeutica fra un FANS e un OPPIOIDE è una buona associazione, perché i due gruppi di farmaci hanno un meccanismo d’azione diverso in questo modo si può diminuire la dose di ciascun farmaco, riducendo gli effetti collaterali di entrambi i farmaci con un’attività antalgica superiore ai due componenti presi singolarmente e un effetto più prolungato nel tempo Comitato Ospedale senza dolore

paracetamolo & codeina paracetamolo viene assorbito rapidamente a livello gastrointestinale con rapida diffusione nei liquidi organici e debole legame con le proteine plasmatiche; ha un’emivita di circa 2 ore codeina è assorbita rapidamente a livello intestinale con emivita di circa 3 ore; attraversa la barriera placentare sono entrambi metabolizzati a livello epatico ed eliminati per via urinaria Dopo somministrazione orale; l’assorbimento per via rettale è minore e più lento Sotto forma di glucuroconiugati inattivi Comitato Ospedale senza dolore

tramadolo analogo sintetico della codeina, è un debole agonista dei recettori  inibisce parzialmente la ricaptazione della noradrenalina e della serotonina è dotato di buon effetto analgesico, anche se di minore entità rispetto alla morfina effetti depressivi sulla funzione respiratoria scarsamente rilevabili ha scarso potenziale d’abuso e dipendenza Comitato Ospedale senza dolore

tramadolo farmacocinetica onset dopo somministrazione: - orale  30 min a 1 h durata dell’effetto dopo somministrazione: - orale  4-6 h biodisponibilità per via orale è del 75% (viene rapidamente e ben assorbita) legame con le proteine plasmatiche: 20% viene metabolizzato nel fegato in un metabolita attivo ed eliminato per via renale per il 30% immodificato Comitato Ospedale senza dolore

tramadolo farmacocinetica Onset dopo somministrazione: - orale  30 min a 1 h Durata dell’effetto dopo somministrazione: - orale  4-6 h Biodisponibilità per via orale è del 75% (viene rapidamente e ben assorbita) Legame con le proteine plasmatiche: 20% Viene metabolizzato nel fegato in un metabolita attivo ed eliminato per via renale per il 30% immodificato Comitato Ospedale senza dolore

tramadolo interazioni non va associato ad inibitori delle MAO associazione con depressori del S. N. C., compresi gli alcolici, potenzia gli effetti sul S. N. C. carmazepina (induttore enzimatico) < effetto analgesico < durata dell’azione del tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l’effetto degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, antipsicotici e di altri farmaci che abbassano la soglia convulsivante glicosidi cardiaci tossicità da digossina Comitato Ospedale senza dolore

Anestetici locali meccanismo d’azione Bloccano in modo temporaneo e reversibile la propagazione del potenziale d’azione di membrana della fibra nervosa infiltrazione di ferite chirurgiche blocchi nervosi periferici o centrali (subaracnoideo o peridurale) Ad es.: bupivacaina, ropivacaina, lidocaina Comitato Ospedale senza dolore

Anestetici locali effetti collaterali reazioni di tipo allergico (abbastanza rare) Attribuite a reazioni crociate ai conservanti (metabisolfito) reazioni di tipo tossico a carico del SNC e sistema cardiovascolare per somministrazione intravascolare accidentale (ad es.:convulsioni e aritmie) ipotensione Effetto della simpaticolisi farmacologica Comitato Ospedale senza dolore

Anestetici locali farmacocinetica Metabolizzati a livello epatico Metaboliti eliminati con la bile e le urine Comitato Ospedale senza dolore

farmaci adiuvanti sedativi, ansiolitici, antidepressivi benzodiazepine, antidepressivi, anticonvulsivanti per diminuire l’ansia produrre lieve sedazione potenziare l’azione analgesica antiemetici, lassativi, gastroprotettivi (ad es. metoclopramide, ranitidina) per ridurre gli effetti collaterali degli analgesici Comitato Ospedale senza dolore

conclusioni numerosi fattori contribuiscono al trattamento subottimale del dolore nonostante la disponibilità di tecnologie per trattare il dolore postoperatorio ottimizzare la gestione del dolore postoperatorio migliora la qualità dei servizi sanitari Comitato Ospedale senza dolore

bibliografia MICROMEDEX® Healthcare Series GUIDA ALL’USO DEI FARMACI, Ministero della Salute, 3^ ed. 2005 Scott A. et al., Postoperative pain management: a pratical review, part. 1, Am J Health- Syst Pharm, Vol. 62, Sep 15, 2005 Scott A. et al., Postoperative pain management: a pratical review, part. 2, Am J Health- Syst Pharm, Vol. 62, Oct 1, 2005 Rudkin G. E., Rudkin A., Ambulatory surgery acute pain management: a review of the evidence, Acute Pain 7,41-49, 2005 Comitato Ospedale senza dolore

Grazie a tutti per l’attenzione Maria Grazia Allegretti Comitato Ospedale senza dolore