Funzioni cerebrali e neurotrasmettitori ‘Vie’ centrali di un neurotrasmettitore: sono i circuiti costituiti dai corpi cellulari e dagli assoni dei neuroni che utilizzano quel particolare neurotrasmettitore. Reti neuronali ed effetti dell’attività di un tipo neuronale. I neuroni del SNC sono fortemente interconnessi tra loro. L’effetto dell’attività di un neurone su altri neuroni è spesso imprevedibile. Ad es., inibizione di neuroni inibitori  stimolazione.

Diencefalo: talamo e ipotalamo Sistema limbico: amigdala e ippocampo

Aminoacidi eccitatori Il più diffuso nel SNC è l’acido L-glutammico (glutammato); meno importanti sono l’acido aspartico e l’omocisteitato. Esistono 4 tipi di recettori per il glutammato: 3 recettori canale (NMDA, AMPA, Kainato) e 1 recettore associato a proteine G, di cui esistono diversi sottotipi (recettori metabotropici). I recettori-canale sono permeabili al Ca++. Il recettore NMDA si apre solo in presenza di glicina. I recettori metabotropici attivano la PLC  formazione di DAG e InsP3  liberazione di Ca++ dai depositi cellulari

I recettori-canale del glutammato sono i principali mediatori della trasmissione eccitatoria nel SNC. I recettori metabotropici, che possono essere pre- o post-sinaptici, svolgono un ruolo modulatorio della trasmissione. I recettori del glutammato mediano la Long Term Potentiation (LTP), importante nei processi di apprendimento e memoria.

Eccitotossicità. Nelle cellule cerebrali ischemiche si verifica un grande aumento della concentrazione di Ca++ libero, che innesca una serie di meccanismi tossici (attivazione delle proteasi, formazione di radicali tossici, danno mitocondriale ecc.), che portano alla morte cellulare ed alla necrosi della zona colpita. L’aumento del Ca++ è dovuto principalmente all’attivazione dei recettori del glutammato. L’aumento del Ca++, inoltre, determina un aumento del rilascio di glutammato, aumentando ulteriormente il rilascio di Ca++.

Gli antagonisti del glutammato riducono il danno ischemico cerebrale nei modelli animali (così come altre classi di farmaci: bloccanti dei canali Ca++ e Na+, anti-radicalici, inibitori delle proteasi ecc.). Gli studi clinici non hanno dato però risultati positivi. Un’alterazione della trasmissione eccitatoria mediata dal glutammato potrebbe essere coinvolta anche nell’eziologia dell’epilessia. Anche in questo caso, tuttavia, gli antagonisti del glutammato non sono risultati efficaci in clinica, anche perché le dosi attive provocano gravi effetti collaterali (incoordinazione motoria).

Acido gamma-aminobutirrico (GABA) E’ il principale trasmettitore inibitorio nel SNC. Esistono 2 recettori per il GABA, denominati GABA-A e GABA-B. GABA-A è un recettore-canale per il Cl-, post-sinaptico. L’attivazione del recettore causa ingresso di Cl-  iperpolarizzazione  diminuzione dell’eccitabilità. GABA-B è associato a proteine G; è sia pre- sia post-sinaptico; la sua attivazione causa apertura dei canali K+  iperpolarizzazione e inibizione dei canali Ca++  inibizione del rilascio dei neurotrasmettitori.

Importanti classi di farmaci (benzodiazepine, barbiturici alcuni antiepilettici) agiscono potenziando la trasmissione mediata da GABA-A. Questi farmaci si legano a siti allosterici modulatori, aumentando l’affinità del recettore per il GABA e potenziandone l’effetto. Le benzodiazepine hanno effetto ansiolitico, ipnotico e anticonvulsivante. I barbiturici sono usati come anticonvulsivanti (fenobarbital) e anestetici generali, mentre non sono più usati come ipnotici per la loro tossicità (ad alte concentrazioni sono agonisti diretti oltre che modulatori) I neurosteroidi sono modulatori endogeni del recettore GABA-A, con effetti simili a quelli dei barbiturici.

Altri farmaci con effetto inibitorio I farmaci che ‘bloccano’ i canali Na+ voltaggio-dipendenti diminuiscono l’eccitabilità neuronale. Sono utilizzati come antiepilettici (es. fenitoina), anestetici locali (es. lidocaina). Anche gli anestetici generali volatili (es. enflurano) sembrano agire a livello dei canali Na+.

Altri neurotrasmettitori nel SNC ACh. I neuroni colinergici sono ampiamente diffusi nel SNC. I recettori nicotinici sono principalmente pre-sinaptici; la loro funzione è poco chiara. I recettori muscarinici mediano i principali effetti funzionali dell’ACh nel SNC: Apprendimento e memoria a breve termine Stato di veglia/allerta Modulazione del controllo dei movimenti Gli inibitori della colinesterasi sono utilizzati, con scarsi risultati, nel morbo di Alzheimer. Gli antagonisti muscarinici hanno parziale efficacia nel morbo di Parkinson

Nor-adrenalina. I corpi cellulari dei neuroni adrenergici sono raggruppati nel ponte e midollo allungato. Questi neuroni innervano tutta la corteccia, l’ippocampo e il cervelletto; NA viene rilasciata a distanza dal neurone bersaglio  ‘aerosol neuronale’. Principali aspetti funzionali: Stato di allerta Umore Pressione del sangue (v. clonidina, simpaticolitici centrali) Diversi antidepressivi potenziano la trasmissione nor-adrenergica (inibitori della ricaptazione, inibitore della MAO)

Dopamina. Strutturalmente simile alla nor-adrenalina Dopamina. Strutturalmente simile alla nor-adrenalina. Caratteristiche della trasmissione sinaptica come NA. Cinque sottotipi recettoriali (D1-D5), divisi in 2 ‘famiglie’ (D1e D5; D2,D3,D4) tutti legati a proteine G. I neuroni dopaminergici nel SNC formano 3 sistemi principali: Via nigro-striatale: importante nel controllo motorio. Via mesolimbico/mesocorticale: origina dal mesencefalo e raggiunge il sistema limbico e la corteccia: coinvolta nella sfera emotiva e nell’appagamento (reward). Sistema tubero-infundibulare: neuroni ipotalamici che proiettano sull’ipofisi: partecipano alla regolazione della secrezione degli ormoni ipofisari.

Molte sostanze (morfina, alcol, cocaina, amfetamina) e comportamenti (mangiare, fumare, attività sessuale ecc.) provocano il rilascio di dopamina nel sistema limbico  sensazione di appagamento. Questo meccanismo è probabilmente alla base dell’abuso e dipendenza. Gli antagonisti dopaminergici (soprattutto anti-D2) sono utilizzati come antipsicotici. Il precursore della dopamina, la levodopa, e gli agonisti D2 sono utilizzati nel morbo di Parkinson

Peptidi oppioidi. I neurotrasmettitori peptidici si differenziano da quelli aminici e aminocidici per le modalità di sintesi, di trasmissione e di spegnimento del segnale. Sintesi. I trasmettitori peptidici derivano da precursori che sono il prodotto diretto della trascrizione genica. I precursori vengono scissi da specifiche proteasi, originando uno o più trasmettitori. Questi processi avvengono nel corpo cellulare del neurone; qui i peptidi vengono immagazzinati in vescicole che sono poi trasportate verso i terminali sinaptici.

Trasmissione. I recettori peptidici spesso non sono localizzati a livello delle sinapsi dove viene liberato il peptide ma si trovano distanti, su neuroni che non formano sinapsi con il neurone che secerne il peptide. Questa forma di trasmissione è definita extrasinaptica; richiede un’elevata affinità del peptide per il proprio recettore. La sua funzione è di far comunicare popolazioni neuronali site in aree distanti del SNC, le cui attività bioelettriche devono essere coordinate.

Spegnimento del segnale Spegnimento del segnale. Avviene per diluizione del trasmettitore e/o per degradazione da parte di protesi di membrana. Per le sue caratteristiche, la trasmissione peptidergica ha in genere cinetiche più lente di quella aminergica/aminoacidica; i peptidi hanno in genere attività modulatoria di funzioni fisiologiche.

I neuroni oppioidergici sono ampiamente diffusi nel SNC I neuroni oppioidergici sono ampiamente diffusi nel SNC. Sono in genere interneuroni con assoni brevi. Esistono tre recettori oppioidi (, , ), tutti legati a proteine G, la cui stimolazione determina effetti inibitori. Il sistema oppioide è coinvolto in molte funzioni; la principale è la modulazione del dolore. Altre funzioni: Funzione respiratoria (inibizione) Modulazione di fame e sete Regolazione termica ecc.

Farmaci agonisti dei recettori oppioidi sono utilizzati come analgesici (analgesici narcotici, centrali) e come antitussivi. Questi farmaci danno tolleranza con meccanismi di modulazione recettoriale e di trasduzione del segnale. Possono indurre dipendenza.