VECCHIE E NUOVE SOSTANZE D’ABUSO Piergiorgio Zuccaro, Luisa Mastrobattista Laura Ambrosetti Reparto Farmacodipendenza, Tossicodipendenza e Doping Dipartimento del farmaco Istituto Superiore di Sanità Reparto Farmacodipendenza,Tossicodipendenza e Doping Dipartimento del farmaco - Istituto Superiore di Sanità Azienda Ospedaliera Gallarate Molteplici sono le sostanze oggetto di abuso e misuso da parte dei consumatori, sia quelle regolamentate dalla legislazione vigente sia quelle che vengono assunte da sole o in diverse composizioni che vantano o posseggono effetti stupefacenti. Per tutte queste sostanze è importante conoscere la farmacocinetica e gli effetti farmacologici.

CANNABIS (HASHISH, MARIJUANA) Canapa (cannabis sativa) Principi attivi: tetraidrocannabinolo (9-THC) Altri Principi non attivi: cannabinolo, cannabidiolo Hashish Essudato resinoso della pianta (fino al 50% di THC) Marijuana Essiccato di fiori, foglie e piccoli steli triturati (1-5% [15%] THC) CANNABIS (HASHISH, MARIJUANA) La sostanza più usata al mondo è la cannabis, il cui principio attivo è il delta-9-tetraidrocannabinolo, presente in diverse concentrazioni nella marijuana, nell’hashish o nell’olio.

MODALITÀ DI ASSUNZIONE DELLA CANNABIS Fumo Miscelata con il tabacco (hashish, marijuana) ed inalata con la pipa o direttamente (vaporizzatore) Via Orale Preparata sottoforma di pasta, infusione, olio Preparazioni farmaceutiche Ronabinolo (Marinol) è un THC sintetico: uso orale, antiemetico Nabilone (derivato sintetico): uso orale, antiemetico MODALITÀ DI ASSUNZIONE DELLA CANNABIS Diverse sono le modalità di assunzione che comportano una diversità degli effetti farmacologici. Rispetto alla farmacocinetica si ha: buona biodisponibilità quando fumata (15-30%) biodisponibilità orale del 5-12% distribuzione elevata (Vd = 500-2000 l). Si accumula nei grassi il THC è metabolizzato ad 11-idrossi-THC (attivo) e acido 11-nor-d8-THC-9-carbossilico, che è eliminato nell’urina ed è un indicatore di consumo rilevabilità nell’urina da 1 settimana a 1 mese nei consumatori cronici

EFFETTI FARMACOLOGICI DELLA CANNABIS Sensazione di rilassatezza e benessere (ilarità) Mutamenti percettivi: • Visioni e suoni più intensi • Rallentamento temporale Peggioramento delle funzioni psicomotorie (interazioni), sonnolenza Irritazione congiuntivale, ptosi palpebrale Tachicardia, ipotensione Aumento dell’ appetito Antiemetico, broncodilatatore Tra gli effetti farmacologici notiamo sensazioni di rilassatezza, peggioramento delle funzioni psicomotorie, mutamenti percettivi, tachicardia.

REAZIONI AVVERSE DELLA CANNABIS Tolleranza / dipendenza / intossicazione • non esiste trattamento per la dipendenza. Non produce sindrome di astinenza Uso cronico • disturbi psichiatrici: incertezze nelle relazioni dirette (psicosi, ansietà) • alterazione dei livelli di attenzione / memoria • sindrome amotivazionale: - Indifferenza al lavoro o allo studio, con peggioramento nel rendimento lavorativo o scolastico, apatia, mancanza di energia Interazione con alcol ed altri sedativi Intossicazione poco frequente. Ansietà, panico, psicosi Effetti fetotossici La dipendenza da cannabis è riconosciuta come un disturbo da uso di sostanza nel DSM-IV-TR L’astinenza: non è riconosciuta come disturbo indotto dalle sostanze nel DSM-IV-TR nei forti consumatori è possibile definire un insieme di sintomi al momento in cui si interrompe l’assunzione di cannabis, il cui significato clinico non è tuttavia chiaro può manifestarsi irritabilità, ansia, diminuzione del desiderio, difficoltà nel dormire, perdita di peso o calo del tono dell’umore. si manifesta entro i primi 10 giorni dal momento in cui si interrompe il consumo e può durare fino ad un mese La tolleranza: chiaramente dimostrata negli animali sembra che possa manifestarsi nell’uomo a seguito di somministrazioni ripetute o croniche di notevoli quantità

EFFETTI A LUNGO-TERMINE DELLA CANNABIS Sindrome amotivazionale • non chiaramente dimostrata • potrebbe dipendere da una condizione di intossicazione cronica non esiste trattamento per la dipendenza. Alterazioni della memoria • studi di coorti selezionate • risultati di difficile interpretazione • sembra che siano reversibili: cessano nel momento in cui si interrompe l’uso Alterazioni polmonari Alterazioni immunologiche L’uso di cannabis continuato e protratto nel tempo può portare ad alterazioni psichiche ma anche patologie sia del sistema respiratorio che del sistema immunitario.

COCAINA MODALITÀ DI ASSUNZIONE foglie di coca pasta di coca cloridrato di cocaina: uso per via intranasale o endovenosa cocaina base: in forma di base libera (free base) o di crack La cocaina è una sostanza attualmente molto diffusa in tutte le classi sociali. Presenta le seguenti modalità di consumo: foglie di coca: masticate con sostanze alcalinizzanti, si tratta della forma tradizionale nei paesi andini, percentuale di principio attivo 1% pasta di coca: contiene solfato di cocaina, si fuma (“bazuco”), percentuale di principio attivo 40-85% cloridrato di cocaina: uso per via intranasale o endovenosa, é termolabile, percentuale di pricipio attivo 12-75%. É anche miscelata all’eroina (speedball) cocaina base: in forma di base libera (free base) o di crack, entrambe si possono somministrare per inalazione (riscaldamento con accendini) o fumata (mescolata con tabacco), percentuale di priNcipio attivo 30-80%

EFFETTI FARMACOLOGICI DELLA COCAINA PSICOSTIMOLAZIONE EUFORIA AUMENTO ATTIVITÁ MOTORIA, BRUXISMO MINORE APPARIZIONE DI STEREOTIPIE, PSICOSI TACHICARDIA E  PA (VASOCOSTRIZIONE)  TEMPERATURA MIDRIASI Gli effetti farmacologici sono legati alla farmacocinetica. Si ha infatti: assorbimento attraverso tutte le vie (scarso nel caso di quella orale ) i principali metaboliti sono la benzoilecgonina (BE) e la ecgonina metil estere (EME), entrambi inattivi la cocaina si metabolizza a cocaetilene (benzoiletilcocaina) in presenza di alcol. Il cocaetilene possiede attività simile alla cocaina. l’eliminazione è principalmente urinaria (BE ed EME): BE individuabile fino a 72h emivita di eliminazione cocaina: 1.5h

REAZIONI AVVERSE DELLA COCAINA Cardiovascolari • angina, infarto miocardio, aritmie, ischemia vasi nasali (ed in generale ischemie periferiche) Psichiatriche • condotte violente, psicosi, ansietá Neurologiche • incidenti vascolari cerebrali, convulsioni Polmonari: in fumatori di crack • dispnea, edema polmonare Alterazioni fetali ( dimensione cerebrale, basso peso) Dipendenza • depressione (“astinenza”) • “craving”, desiderio della droga molto intenso Importanti sono le reazioni avverse, spesso sottovalutate dai consumatori, sia sul sistema cardiovascolare che a carico del sistema respiratorio. Le implicazioni immunologiche e psichiatriche hanno anche ricadute sociali.

ANFETAMINA E ANFETAMINOSIMILI La struttura chimica è simile a quella dell’efedrina (ephedra vulgaris; ma huang) Classificazione Anfetamine: anfetamina, metanfetamina, efedrina Designer drugs • Entactogene: metilenediossimetamfetamina (MDMA, estasi) • Allucinogene: parametossiamfetamina (PMA) L’anfetamina e la metilanfetamina sono sostanze di origine sintetica che appartengono al gruppo dei simpaticomimetici. Hanno proprietà anoressizzanti e psicostimolanti. Con il nome di anfetamine comunemente si indicano anche una serie di sostanze anfetamino-simili sia per proprietà farmacologiche che per forma di struttura. Queste sostanze sono nell’elenco delle sostanze stupefacenti contenuto nella legge 309/90 e sue modifiche integrative (G.U. Serie Generale n.255 del 31 ottobre 1990 e G.U. Suppl. Ordinario del 15 marzo 2006) e nell’elenco delle sostanze proibite per doping (legge 376/200, G.U. n. 294 del 18 dicembre 2000).

EFFETTI FARMACOLOGICI DELLE ANFETAMINE Effetti psicostimolanti euforia, benessere, piacere aumento dell’ energia diminuzione del sonno e dell’ appetito alcun miglioramento del rendimento psicomotorio Effetti entattogeni stato emozionale positivo empatia vicinanza con gli altri Effetti sulla percezione cambi nella brillantezza e intensità dei colori maggiore acutezza visiva ed auditiva normalmente non si verificano allucinazioni se non per dosi tossiche Gli effetti farmacologici sono legati al suo meccanismo di azione. Infatti le anfetamine: facilitano la liberazione sinaptica di trasmettitori come SEROTONINA (5-HT) DOPAMINA (DA) NORADRENALINA (NA) inizialmente si produce una grande stimolazione di recettori postsinaptici Meccanismo delle anfetamine inversione del flusso del transportatore 5-HT, DA e NA in membrana presinaptica e di vescicole sinaptiche inibisce la monoaminossidasi (MAO)

EFFETTI TOSSICI GRAVI E POTENZIALMENTE MORTALI DELLE ANFETAMINE Colpo di calore (ipertermia) Emorragie ed infarti cerebrali Epatite acuta Insufficienza multiorgano, coagulazione vascolare disseminata Rabdomiolisi Convulsioni Iponatremia (secrezione inadeguada di ADH), che può essere causata da un consumo massivo di acqua Sindrome serotoninergica Gli effetti della intossicazione da cocaina possono portare a danni gravi alla salute con il rischio di morte.

OPPIOIDI Classificazione Struttura chimica Origine naturale: morfina, codeina semisintetica: eroina sintetica: metadone, buprenorfina, petidina, pentazocina, fentanil L’uso degli oppioidi è antico quanto la civiltà umana: da tempo immemorabile viene utilizzato il lattice essiccato fuoriuscito dall’incisione delle capsule immature del Papaver somniferum. Questo lattice è costituito dal 9-17% di morfina, dallo 0,5-4% di codeina, dal 2-9% di noscapina e da percentuali minori di altri alcaloidi tra cui la papaverina e la tebaina. Già nel 1600 Sydenham affermava che tra tutti i rimedi che Dio ha donato all’uomo per alleviare i propri dolori, nessuno è tanto universale ed efficace come l’oppio. Nel 1806 Sertüner isola la morfina dall’oppio (morpheus). Nel 1973 vengono descritti i recettori oppioidi.

EFFETTI FARMACOLOGICI DI MORFINA E EROINA Effetti soggettivi: sensazione di benessere, euforia o piacere (nausea e vomito alla 1ª dose). Rush. Sensazione di calore Effetti soggettivi: sedazione, sogno. Torpore psicomotorio. Ad alte dosi: stupore e coma Analgesia: effetto centrale Effetti a livello ormonale: aumento ACTH, prolattina Ipotenzione ortostatica Tolleranza (tipo farmacodinamico) Dipendenza e sindrome di astinenza In riferimento agli effetti farmacologici ricordiamo il principale meccanismo di azione: si uniscono a recettori specifici: recettori oppioidi sono recettori del tipo proteina G almeno quattro tipi distinti nell’uomo: mu (, OP3, MOR). delta (, OP1, DOR). kappa (, OP2, KOR). nociceptina mediano azione inibitrice: riducono l’attività dell’adenililciclasi (AMPc), aprono i canali di potassio, reducono l’entrata del calcio

REAZIONI AVVERSE DI MORFINA E EROINA Costipazione Nausea e vomito Sedazione e deterioramento cognitivo: interazione con i sedativi Depressione respiratoria Miosi Ritenzione urinaria Prurito Overdose • produce stupore e coma accompagnato da depressione respiratoria ed intensa miosi. Triade classica: coma, depressione respiratoria e miosi. Alcune delle reazioni avverse possono portare all’overdose.

GHB: ECSTASY LIQUIDA Commercializzato come specialità farmaceutica in diversi Paesi europei (Italia, Austria, Germania) I suoi effetti iniziano 20-60 minuti dopo l’assunzione e durano da 1 a 5 ore Piacevole sensazione di rilassatezza e tranquillità Gli effetti indesiderati più frequenti sono: sonnolenza, vertigini, nausea e vomito Si inserisce tra le droghe denominate “club drugs” : consumate nelle feste e durante gli eventi aggreganti Culturisti: lo utilizzano per aumentare la massa muscolare (secretore dell’ ormone della crescita) L’acido gammaidrossibutirrico (GHB) viene utilizzato come farmaco nella cura ma è anche una sostanza d’abuso. viene venduto in piccole fiale come liquido incolore. è naturalmente presente nel cervello dei mammiferi. Può comportarsi come un neurotrasmettitore benchè simile al GABA, del quale è un precursore e un metabolita, non possiede attività a livello del recettore GABA. Non si conosce con esattezza il suo meccanismo d’azione. è stata descritta la dipendenza da GHB e manifestazioni d’astinenza

GHB: ECSTASY LIQUIDA - EFFETTI FARMACOLOGICI Sedativo ed ipnotico Mantenimento di sonno profondo Strimolante la secrezione di GH Analgesico debole Ansiolitico La sostanza ha: - assorbimento rapido per via orale - concentrazione massima 20-45 min (tmax) - emivita di eliminazione plasmatica: 20-50 min - cinetica non lineare a dosaggi elevati - coniugazione con le proteine plasmatiche <1%

GHB: ECSTASY LIQUIDA - EFFETTI INDESIDERATI Sonnolenza. Ipnosi Nausea e vomito Depressione respiratoria. Apnea Bradicardia Amnesia Atassia e nistagmo Movimenti muscolari clonici Dipendenza ed astinenza Gli effetti indesiderati a dosaggi non elevati sono reversibili. È da sottolineare che viene anche somministrata alle donne per abusare di loro in quanto provoca una momentanea amnesia.

CHETAMINA (SPECIAL K) La chetamina è un anestetico dissociativo per uso veterinario ed umano. È commercializzata con i nomi di Ketalar, Ketanest e Ketaset. A dosi sub-anestetiche causa forti dissociazioni psichiche (nonché lieve analgesia), ha trovato perciò largo uso come sostanza stupefacente Forme di consumo: polvere da sniffare, liquido da iniettare Spesso utilizzata insieme ad MDMA o a metanfetamina (Ice) Dose allucinogena : 30mg per os La chetamina viene anche associata alla cocaina (mix definito CK "Calvin-Klein"), per ottenere effetti sinergici e per ridurre i possibili effetti sgradevoli della cocaina. La dipendenza da ketamina è determinata dagli effetti neurobiologici che questa complessa sostanza ha in comune, non solo con la cocaina, ma anche con gli oppiacei, l'alcol e la cannabis, così come per le proprietà psichedeliche. Farmacocinetica: Inizio degli effetti : IV – secondi, IM – 4 min durata : 15-30 min escrezione : metabolismo epatico ed escrezione urinaria

EFFETTI INDESIDERATI DELLA CHETAMINA Sogni spiacevoli e Confusione • allucinazioni e comportamento irrazionale ridotti con la somministrazione preventiva di una benzodiazepina • stato"out-of-body" / esperienza di dissociazione psicologica simile all'esperienza della “morte apparente“ (EMA) • "flashback" Ipertensione ed ipotensione, aritmie Bradicardia o tachicardia • soppressione delle vie respiratorie, apnea Effetti a lungo termine • alterazioni della memoria, dei meccanismi di apprendimento e di attenzione • uso ripetuto compulsivo Interazioni farmaco-farmaco: con altri agenti antipsicotici La chetamina può portare ad una esperienza di morte apparente (EMA). La chetamina è stata usata in questi ultimi anni come una club o party drug. L’EMA è dovuta al blocco dei recettori cerebrali per il glutammato, un neurotrasmettitore. L’assunzione di chetamina impedisce al glutammato di legarsi ai suoi recettori e conduce ad una sensazione di coscienza alterata.

Letteralmente “droghe furbe” SMART-DRUGS Letteralmente “droghe furbe” Sono una serie di composti sia di origine vegetale che sintetica che possono contenere Vitamine Sostanze psicoattive (le più diffuse sono l’efedrina, la caffeina, la sinefrina) Sostanze con caratteristiche allucinogene Sono “droghe furbe” perché non perseguite o perseguibili dalla legge, in quanto non presenti (come piante o come principi attivi in esse contenuti o come molecole di sintesi) nelle Tabelle legislative delle corrispondenti leggi che proibiscono l’uso di sostanze stupefacenti e psicotrope (DPR 309/90 e sue modifiche G.U. n.48 del 27/02/06). Negli ultimi anni, alcune piante ed alcuni principi attivi sono state inserite nell’elenco delle sostanze vietate sia in Italia che in altri stati.

ARGYREIA NERVOSA (Hawaiian baby woodrose) Famiglia: Convolvulaceae Genere: Argyreia Lour. Specie: Argyreia nervosa (Burm.f.) Bojer Sinonimi: elephant creeper, wooly morning glory Provenienza Montagne Messico meridionale, Guatemala, Indie occidentali, America Subtropicale, Madagascar, Europa Uso-Effetti Quattro-otto semi a stomaco vuoto. Possono manifestarsi nausea, vomito e crampi addominali Principio attivo: LSA (ammina dell’acido D-lisergico) Contenuto medio di LSA nei semi di A. nervosa: 0.14% (peso secco) (Hawaiian baby woodrose) Come esempio di ex sostanza smart drug ricordiamo la salvia divinorum che, con G.U. n. 54 del 07/03/2005, è stata inserita nell’elenco delle sostanze stupefacenti insieme al principio attivo salvinorina A che ha: Peso molecolare: 432.46 Formula molecolare: C23H28O8 Inoltre: è un neoclerodano diterpene e sembra essere l’unico terpenoide psicoattivo conosciuto di S.divinorum alla molecola viene riconosciuta una naturale proprietà allucinogena: essa agisce come un agonista totale dei recettori kappa oppioidi profonde allucinazioni si manifestano già 5-10 minuti dopo aver masticato foglie con una concentrazione di salvinorina A variabile tra 0.89 e 3.70 mg/g di peso secco, e 30 sec dopo aver inalato 200-500 g di sostanza pura

SALVIA DIVINORUM Famiglia: Lamiaceae (Labiatae) Genere: Salvia Specie: Salvia divinorum Epling&Jativa Sinonimi: Hierba de la pastora, Hierba Maria, Ska pastora, Ska Maria pastora, Magic mint, Diviner’s mint, Diviner's Sage Provenienza: Messico Uso-Effetti: Le foglie, masticate, fumate o usate per via sublinguale. Causa stati confusionali, allucinazioni, attacchi di panico, estraniamento dalla realtà. Principio attivo: salvinorina-A Un’altra sostanza che è stata usata come smart drug è l’argyreia nervosa che a causa del suo principio attivo LSA (amide dell’acido lisergico) è da considerarsi stupefacente. È stata inserita in tabella I con G.U. n. 237 dell’11/10/2007. L’attività allucinogena dell’LSA si ha dopo l’assunzione di 2-5 mg di principio attivo. Gli effetti (tranquillità, mancanza di euforia, effetti visivi psichedelici, visione di colori accesi) durano 4-8 ore e sono qualitativamente e quantitativamente differenti da quelli ottenuti dopo somministrazione con LSD.

CANNABINOIDI SINTETICI Possono essere classificati secondo sette grandi gruppi Naftoilindoli (es. JWH-018, JWH-073 e JWH -398) Naftilmetilindoli Naftoilpirroli Naftilmetilindani Fenilacetilindoli (benzoilindoli, es. JWH-250) Cicloesilfenoli (es. CP 47,497 e suoi analoghi) Cannabinoidi classici (es. HU- 210) I cannabinoidi sintetici rappresentano una vasta famiglia di molecole strutturalmente non correlate tra loro ma funzionalmente simili al delta-9-tetraidrocannabinolo (THC), il principio attivo della cannabis. I cannabinoidi sintetici si legano nel cervello e in altri organi agli stessi recettori (quelli per i cannabinoidi) del THC e del ligando endogeno anandamide. Anche se vengono spesso definite semplicemente come “cannabinoidi sintetici”, la maggior parte di tali molecole non è strutturalmente correlata ai cosidetti “cannabinoidi classici” (per esempio i composti come il THC basati sull’anello di benzopirano). Gli 2agonisti del recettore dei cannabinoidi costituiscono un gruppo eterogeneo di sostanze, sebbene abbiano diverse caratteristiche in comune, tra cui la liposolubilità, la non polarità, e siano costituiti da 22-26 atomi di carbonio. Inoltre, quando fumati, volatilizzano facilmente. Caratteristica comune dei vari cannabinoidi sintetici è la presenza di una catena laterale che conferisce attività alla molecola: un’attività ottimale richiede la presenza di più di quattro e fino a nove atomi di carbonio saturi.

NOME COMUNE SPECIE FAMIGLIA Fagiolo da spiaggia Canavalia maritima o C. rosea Fabaceae Honeyweed/Siberian motherwort Leonurus sibiricus Lamiaceae Lion’s tail Leonotis leonurus Loto sacro Nelumbo nucifera Nelumbonaceae Loto bianco e loto blu Nymphaea alba e Nymphaea caerulea Nymphaeaceae Indian warrior Pedicularis densiflora Orobanchaceae Dwarf skullcap Scutellaria nana Maconha brava Zornia latifolia o Z. diphyilla Recentemente i cannabinoidi sintetici sono stati individuati in diverse miscele di erbe da fumare o in incensi e profumatori ambientali. Un tipico esempio è rappresentato dalle Spice (Gold, Silver, Yucatan, Fire), sebbene successivamente a queste siano comparsi sul mercato molti altri prodotti dalle caratteristiche simili.