Dottorato di Ricerca in Medicina Materno-Infantile Pediatria dello Sviluppo e dell’Educazione, Perinatologia XXI Ciclo TRATTAMENTO DEI DISTURBI GASTROINTESTINALI NEI PAZIENTI AFFETTI DA AUTISMO INFANTILE E FOLLOWUP COMPORTAMENTALE d.ssa Marina Caldognetto Trieste, 29 settembre 2008 Cinque punti che vi illustrerò; L’autismo è precoce, è un disturbo globale - pervasivo, che altera precocemente lo sviluppo del Sistema Nervoso Centrale, che si esprime attraverso forme cliniche molto diverse, è associato molto spesso ad altre patologie e di conseguenza il lavoro clinico è multidisciplinare Vi mostrerò alcuni video che illustrano la diversità clinica, specialmente nell’evoluzione, con bambini che a tre anni si somigliano e 5-6 anni dopo sono tutti diversi e sono tutti autistici Si tratta probabilmente di patologie di natura eziologica molto diverse che ancora non conosciamo

Obiettivi dello studio Valutare la presenza di malattie infiammatorie intestinali specifiche nei soggetti sintomatici per disturbi gastrointestinali affetti da Autismo Infantile Valutare l’efficacia del trattamento dietetico e farmacologico nel modificare il comportamento dei pazienti con Autismo Infantile e malattia infiammatoria intestinale Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

Metodo Arruolamento pazienti: Diagnosi di Autismo Infantile e sintomatologia gastrointestinale Anamnesi ed esami di primo livello Sintomi e segni indiretti di malattia Anno 2006-2007 Esami endoscopici Colite “microscopica” (cfr AmJG 2000) Colite indeterminata e/o celiachia e/o altro (Gruppo Controllo) Colite “microscopica” o “linfocitica”: quadro di infiammazione visibile solo microscopicamente, con numero di cellule infiammatorie in numero superiore a determinate soglie. Entità ancora molto discussa, per la quale non è ancora chiaro se si tratti di un’entità a se stante, e quanto sia specifica dell’autismo, o se si tratti di una forma prodromica delle IBD (Morbo di Chron, ecc.). Proprio per questo si è scelto di non usare il termine “enterocolite autistica” nell’attesa di maggiori chiarezze dalla letteratura scientifica. Terapia farmacologica, fermenti lattici e dieta senza glutine e caseina Dieta senza glutine e caseina, fermenti lattici Anno 2007-2008 Follow-up Follow-up Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

Trattamenti Trattamenti con antinfiammatori per la colite “microscopica” (linee guida internazionali per le IBD) Fermenti lattici Dieta senza glutine e caseina Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

Schema dietetico Dieta che prevede l’esclusione degli alimenti che includono glutine e caseina , con attenzione ai conservanti Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

Follow-up e valutazioni comportamentali Il follow-up dura un anno Visite gastroenterologiche e dietistiche trimestrali o più ravvicinate (a seconda delle necessità dei pazienti in cura) Valutazioni NPI semestrali (T0, T1 = 6 mesi, T2 = 12 mesi) interviste codificate ai genitori (compilazione scala ECAR-T) valutazioni videoregistrate (compilazione scale ECAR-T e CARS) Valutazioni non sono avvenute in cieco: difficoltà nel reperire personale qualificato e disponibile Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

La scala ECAR-T Follow-up Valuta 29 comportamenti 13 comportamenti individuano il “core” dell’autismo ECA total score (somma dei punteggi) ECAF1 score (somma dei punteggi dei comportamenti in grassetto) Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

La scala C.A.R.S. Follow-up Scala C.A.R.S. C.A.R.S. = Child Autism Rating Scale (Schopler 1988) Sviluppata per identificare i bambini con autismo dai due anni di età, applicabile anche ad adolescenti e adulti. Restituisce una valutazione di gravità 15 item (principali aree comportamentali) Punteggio per item: variabile da 1 a 4 Punteggio totale: da 15 a 30: Non autistico da 30 a 37: Autismo da leggero a medio da 37 a 60: Autismo grave Sviluppata e testata su oltre 1500 casi in un periodo di 15 anni Scala C.A.R.S. VIII Risposta uditiva I Relazione con le persone IX Gusto, olfatto e uso e risposta al tatto II Imitazione X Paura e apprensione III Risposte emotive XI Comunicazione verbale IV Uso del corpo XII Comunicazione non verbale V Uso degli oggetti XIII Livello di attività VI Adattamento ai cambiamenti XIV Livello e consistenza di risposta intellettiva VII Risposta visiva XV Impressione generale Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

Risultati Malattie infiammatorie intestinali in soggetti affetti da autismo Arruolati 45 pazienti con Autismo Infantile con sintomi e segni di malattia infiammatoria intestinale, che hanno accettato di entrare nel protocollo di studio e di sottoporsi a esami endoscopici Età variabile 2 - 26 anni (mediana = 10 anni) RISULTATI ISTOLOGICI SU BIOPSIE ENDOSCOPICHE Colite “microscopica” (cfr AmJG2000) 18 Colite indeterminata 25 Morbo di Chron 1 Morbo Celiaco TOTALE 45 Morbo celiaco in associazione 8 con colite “microscopica” con colite indeterminata 7 Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

Risultati Malattie infiammatorie intestinali in soggetti affetti da autismo Nei pazienti affetti da Autismo Infantile sintomatici per disturbi gastrointestinali osservati è stata ritrovata: Patologia intestinale nel 100% dei casi Quadri specifici nel 60% dei casi (Morbo celiaco, Morbo di Chron, Colite “ microscopica”) Morbo Celiaco Morbo di Chron Ileite terminale F. Balzola, M. Caldognetto et al. Gastroenterology 2007 F. Balzola et al.. Digestive and Liver Disease 2005 F. Balzola et al. Am J Gastroenterol. 2005 F. Balzola et al. Gastroenterology 2005 Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

Risultati Trattamneto farmacologico / dieta e miglioramento comportamentale 12 pazienti con diagnosi istologica di colite “microscopica” hanno seguito terapia e follow-up di 12 mesi In 12 mesi risoluzione dei sintomi gastrointestinali e riduzione media degli ECA total score (8 punti, 20%), degli ECAF1 score (7 punti, 30%) e dei punteggi alla scala CARS (5 punti, 10%) Per 4 pazienti l’ECAF1 score passato sotto il cut off per autismo (27) e alla CARS un paziente ha ottenuto un punteggio < 30 = Non autistico Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

Risultati Gruppo di controllo 6 pazienti affetti da Autismo Infantile e colite indeterminata trattati con sola dieta e fermenti lattici: osservato un miglioramento dell’ECAtotal score (6,5 punti, 10%) ma non dell’ECAF1 e della scala CARS Miglioramento del paziente celiaco, trattato con la dieta (che peraltro già seguiva) minore della mediana del gruppo IBD-like (7 punti=20% all’ECAtotale e 4 all’ECAF1=20%) e assente alla scala CARS. Non si hanno al momento dati su più pazienti celiaci a 12 mesi Non si hanno dati di follow-up sul paziente affetto da Morbo di Chron Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

Dieta senza glutine e caseina Analisi retrospettiva – sintomi gastroenterologici Esaminati 10 pazienti con Autismo Infantile e colite “microscopica” 5 già seguivano a casa una dieta senza glutine e caseina (Gruppo 1) e 5 non la seguivano (Gruppo 2) Trovata associazione significativa (p= 0,048 Fisher Test) solo per il RGE Gastrointestinal symptoms Group 1# No (%) Group 2# p* Abdominal pain Yes 4 (80) 5 (100) 1.000 No 1 (20) 0 (0) Diarrhoea 2 (40) 0.444 3 (60) Constipation 0.524 Alternate alvum Bloating Gastro-oesophagus reflux (RGE) 0.048 RGE accompagnato da alitosi, frequenti risvegli notturni, vomiti frequenti Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

Dieta senza glutine e caseina Analisi retrospettiva – valutazioni NPI Il Gruppo 1 presenta ECAtotal score e un ECAF1 score inferiore al Gruppo 2, ma la differenza non è significativa (MannWhitney Test rispettivamente p = 0,341 e p = 0,071) Per l’item 25 (“Variabilità”) e l’item 28 (“Non condivide emozioni”) il Gruppo 1 ha un valore mediano inferiore al Gruppo 2 significativo (p = 0,032)   Group 1 Group 2 Median value ECA total score at To 44 58 Median value ECA F1 score at To 29 34 Median age 11 9 Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

Discussione Risultati ottenuti La dieta senza glutine e caseina non ha modificato presenza e andamento della malattia infiammatoria intestinale, se non per il RGE. Dai colloqui con i genitori emerge che con l’introduzione della dieta le alterazioni dell’alvo si sono ridotte, ma non scomparse, in molti pazienti (dato non quantificato) I pazienti che già seguivano la dieta non hanno presentato un quadro clinico NPI diverso dai pazienti che non la seguivano, eccetto che per due comportamenti (“variabilità” e “non condivisione delle emozioni”) In 12 mesi la terapia proposta per i pazienti con diagnosi istologica di colite “microscopica” ha ridotto il comportamento autistico Questo dato va raffrontato al miglioramento minore dei pazienti con quadro indeterminato trattati con la dieta e fermenti lattici e del paziente celiaco trattato con la dieta (numero molto ridotto di casi, non valutata la compliance e disomogeneità dei protocolli seguiti) Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

Discussione Considerazioni al contorno Per motivi etici e medici non sono state proposte in maniera scaglionata ‏la dieta e la terapia farmacologica nei pazienti risultati positivi per colite “microscopica” Non è stato possibile valutare l’efficacia della dieta in uno studio prospettico per la non adesione di un numero sufficiente di pazienti La dieta è poco applicata per: scarsa motivazione a sostenere la dieta in assenza di importanti sintomi/segni gastroenterologici scarsa compliance a sostenere una dieta nei pazienti con Autismo Infantile (difficoltà alimentari, vissuto poco “medico” e più “autoprescritta” della dieta da parte dei genitori) scarsa efficacia? (maggioranza dei pazienti già a dieta…) Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

Attività in corso di svolgimento Verificare i risultati ottenuti, considerando un campione più numeroso e effettuando un’analisi statistica Verificare nuovamente il “peso” della dieta sul miglioramento clinico dei pazienti affetti da colite “microscopica” valutando differentemente il miglioramento dei pazienti che già facevano la dieta da quello dei pazienti che l’hanno intrapresa de novo Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

Conclusioni La problematica gastrointestinale nell’autismo è molto rilevante e non più trascurabile In un discreto numero di casi è sostenuta dalla presenza di malattie croniche intestinali specifiche e gravi, inclusa (ma non solo) la discussa forma IBD-like Quando specificatamente curati questi pazienti mostrano di stare meglio e di migliorare significativamente il loro quadro clinico-comportamentale Questo dato risulta più attribuibile alla terapia farmacologica mirata, laddove necessaria, rispetto alla sola dieta senza glutine e caseina Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

Conclusioni Il trattamento dei disturbi gastrointestinali sostiene e rinforza i miglioramenti ottenuti da altri trattamenti NPI I trattamenti eseguiti in età precoce hanno maggiori probabilità di successo e sostengono evoluzioni più positive L’autismo diventa a tutti gli effetti un modello teorico e pratico per altri disturbi (approccio multidisciplinare; interessamento di molteplici apparati) Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008

Ringraziamenti Ai medici e le vigilatrici del Reparto NPI e del DH NPI dell’OIRM Sant’Anna Ai medici e gli infermieri dell’endoscopia e dei ricoveri brevi della SC di Gastroepatologia dell’Ospedale Molinette Al laboratorio di gastroepatologia e il personale degli ambulatori di gastroepatologia dell’Ospedale Molinette Ai laboratori di Anatomia Patologica dell’Ospedale Molinette e dell’OIRM Sant’Anna Al reparto di Chirurgia e quello di Gastroenterologia dell’Ospedale OIRM Sant’Anna e la Chirurgia d’Urgenza dell’Ospedale Molinette A tutti i bambini e le famiglie che hanno partecipato allo studio Trattamento dei disturbi gastrointestinali nei pazienti affetti da autismo infantile – Trieste, settembre 2008