La genetica del comportamento intesa come strumento di discriminazione trova antiche applicazioni Gli hindù avevano osservato che certe malattie “scorrono nelle famiglie”. Arrivarono a credere che i figli ereditassero tutti i caratteri dai loro genitori: “un uomo di basso lignaggio non potrà mai sfuggire alle sue origini” recita la legge Manù.

Gli antichi cinesi avevano individuato una mutazione, “WALTZING”, nei topi che li induceva a “girare in cerchio” barcollanti a guisa di danzatori: venivano usati a corte ed in altre occasioni per l’intrattenimento degli ospiti

Il greco Senofonte diceva così quando incrociava e selezionava i suoi cani per la caccia: vai, e fai un buon cane da caccia!

Sfortunatamente, l’inflessibile onestà di Socrate spinse gli Ateniesi a chiedere la condanna a morte di quest’ultimo. Così, fù sperimentata, forse per la prima volta, la peri- colosità dell’argomentare sulla ereditabilità o meno di certi caratteri, sopratutto se associati al potere.

Osservazioni attente suggerivano che certi comportamenti non fossero ereditabili Socrate si domandava, infatti, perchè a volte i figli non somi- gliassero ai loro padri, argo- mentando che i figli dei grandi statisti erano spesso degli indolenti o dei falliti, se non di peggio.

Francis Galton (1822-1911) è considerato il padre della genetica del comportamento Galton, mezzo cugino di Darwin, suggerì i principali metodi della genetica umana del comportamento: lo studio delle fami- glie, dei gemelli e delle adozioni. Condusse il primo studio sistematico sulle famiglie dimostrando che i tratti compor- tamentali “scorrono nelle famiglie”. Inventò la correlazione, una delle sta- tistiche fondamentali in tutte le scienze, in modo da quantificare il grado di somi- glianza tra i membri delle famiglie.

Calvizie nella famiglia Adams: familiarità ed ereditarietà di un carattere non sono sinomimi, ma il secondo definisce un sottoinsieme del primo Ogni personaggio è il padre del successivo: 1°: John Adams, II presidente degli USA 2°: Quincy Adams, VI presidente degli USA. 3° Charles Adams, diplomatico 4° Henry Adams, storico. La calvizie ha una componente genetica ed è, quindi, familiare. La carriera pub- blica può essere familiare, ma non gene- tica: il padre di J.Adams fu probabilmen- te calvo, ma, sicuramente non presidente

Valutazione dell’attività del topo in “campo aperto” Viene utilizzato per studiare il comportamento esplorativo ed emotivo del topo. In passa- to venivano misurati gli even- ti di deiezione come reazione all’ambiente nuovo e molto illuminato. Oggi, una serie di cellule fotoelettriche misura l’attività esplorativa del topo.

Impiego di topi inbred per lo studio della genetica del comportamento I topi BALB/c, DBA/2,C3H/2 e C57 BL/6 sono da tempo impiegati in questo tipo di studi perchè hanno caratteristiche comportamentali diverse. E’possibile studiare la segregazione dei caratteri negli ibridi di generazioni successive tramite analisi genetiche classiche come il back-cross ed operare così la “dissezione genetica” del carattere.

Risultati di uno studio di selezione di topi per 30 generazioni successive per l’attività in campo aperto 2 linee (H1,H2) furono selezionate per l’alta attività, 2 (L1,L2) per la bassa e 2 (C1,C2) risultavano da un continuo e casuale incrocio tra le prime 2, servendo da controllo. Il carattere è multigenico: infatti le due linee divergevano progressivamente ad ogni incrocio. Se fossero stati implicati 1 o 2 geni, le due linee si sarebbero separate dopo poche generazioni. Dopo 30 reincroci una linea è praticamente omozogote.

Valutazione sperimentale dell’interazione Genotipo-Ambiente con i topi “brillanti” e “stupidi” provati col test del labirinto introducendo la variabile: ambiente stimolante, normale, restrittivo. 1) L’ambiente stimolante migliora notevolmente le prestazioni dei topi stupidi, mentre non ha effetto su quelli brillanti, 2) Di converso, l’ambiente testrittivo ha effetti negativi sui topi brillanti e nessun effetto su quelli stupidi: entrambi mostrano le stesse capacità.

Tramite ripetuti incroci sono state realizzate moltissime razze canine, ciascuna con caratteristiche morfologiche e comportamentali spesso finalizzate a particolari impie- ghi. I Terrier sono aggressivi, mentre gli Spaniel sono docili ed attratti dalla gente. I cani pastori sono stati selezionati, non per la caccia, ma per svolgere compiti com-plessi e sono molto rispondenti all’insegnamento. I Beagle sono noti per il loro impie- go nei test farmacologici ed i Doberman per guardia. Razze particolarmente aggres- sive sono state selezionate peri i combattimenti.

La capacità di imparare ad evitare gli errori nel test del labirinto migliora in modo diverso a seconda dei ceppi di topi valutati Mentre i topi DBA percorrono il labirinto con un solo errore in media al 7° tentativo, i topi CBA sembrano presentare un limite alle capacità di apprendimento.

La capacità di imparare ad evitare uno stress è funzione del numero di tentativi eseguiti, ma anche del ceppo di topo impiegato

Preferenza per l’alcool nel topo Preferenza per l’alcool nel topo. I ceppi C57BL, C3H/2 mostrano preferenza, mentre i ceppi BALB/c e A/3 avversione all’acool. Non è stata stabilita nessuna correlazione con i livelli di alcooldeidrogenasi e di acetaldeide deidrogenasi. Gli effetti dell’alcool erano diversi: l’attività locomotoria era ridotta dei C57Bl, immutata nei BALB/c e accresciuta nei C3H.

Livelli di enzimi biosintetici del metabolismo delle catecolammine nelle ghiandole surrenali di sottolinee di topi BALB/c

Modelli semplici e complessi per considerare la genetica del comportamento

La storia del cromosoma Y ovvero il “cromosoma del criminale” In 1965, Patricia Jacobs and coworkers were to publish an article in Nature revealing that 4% of inmates in a scottish prison carried two copies of the Y chromosome rather than one. Within the general population, the double Y chromosome has an incidence of about 1 in 1000.

Cariotipo e comportamento Mentre sono noti e convalidati comportamenti patologici associati ad anomalie cromosomiche numeriche (trisomia 21), in altri casi si e’ trattato di errori dovuti alla semplice mancanza di adeguate metodologie di studio Fu ipotizzato il super maschio XYY che ha una frequenza di 1/1000.Questi sog- getti finiscono in prigione con una fre- quenza 20 volte superiore. Fu attribuita a questa condizione genetica aggressivi- tà e violenza salvando più di un condan- nato dalla sedia elettrica. Analisi accurate hanno dimostrato che più del 10% dei giocatori di basket è XYY. Il difetto intel- lettivo dei soggetti XYY è presente solo negli appartenenti alle classi sociali più basse. Inoltre più del 95% di XYY non è in prigione. La condizione XYY predispo- ne a bassi livelli intelletivi in soggetti alle- vati in ambienti disagiati.

Un gene “imprinted” del cromosoma X è coinvolto nella funzione cognitiva I soggetti Turner hanno intelligenza nor- male, ma soffrono di problemi di socia- lizzazione. I Turner 45,Xp avevano meno problemi a socializzare dei 45, Xm. Ciò suggerisce la presenza di un gene impli- cato nei processi socio-cognitivi che è “imprinted” e non espresso dal cromoso- ma X materno. Analisi molecolari indica- no che il locus sfugge all’inattivazione dell’X e che giace vicino al centromero. Se espresso solo dal cromosoma Xp, potrebbe spiegare perchè i maschi (46, XY) sono più vulnerabili a sviluppare disordini del linguaggio ed hanno ridotta attività socio-cognitiva, come nell’ auti- smo.

Embriologia Gemelli monozigotici (MZ) Gemelli dizigotici (DZ)

Placentazione MZ 19% DZ 58% MZ 14% DZ 42% MZ 63% DZ 0% MZ 4% DZ 0% Bicoriale Due placente MZ 19% DZ 58% Bicoriale Una placenta MZ 14% DZ 42% Monocoriale Biamniotico MZ 63% DZ 0% Monocoriale Monoamniotico MZ 4% DZ 0%

Quanti sono i gemelli nella popolazione I gemelli rappresentano il 2% della popolazione generale, cioè la frequenza della gravidanza gemellare è dell’1%. Il rapporto tra le frequenze delle gravidanze gemellari DZ e MZ è 2 : 1. Il rapporto tra le frequenze delle gravidanze gemellari DZ con stesso sesso e DZ con sesso diverso è 1 : 1.

I gemelli: da eccezione biologica a metodo di indagine Galton, F. (1876). The history of twins as a criterion of the relative powers of nature and nurture. Journal of the Anthropological Institute; 5: 391-406. Merriman, C. (1924). The intellectual resemblance of twins. Psychological Monographs; 33: 1-58. Holzinger, K. J. (1929). The relative effects of nature and nurture influences on twin differences. Journal of Educational Psychology; 20: 141-148. Gedda, L. (1951). Studio dei Gemelli. Orizzonte Medico.

Somiglianza per caratteri quantitativi Se un carattere quantitativo X (peso, altezza, pressione del sangue) è misurato su N coppie di gemelli, si può considerare la correlazione di Pearson: X2 = Gemello 2 X1 = Gemello 1

Somiglianza per caratteri dicotomici Se un carattere dicotomico X (X = 1 malato / X = 0 sano) è rilevato su N coppie di gemelli, e se Gemello 2 sano malato n11 = n° coppie concordanti malate nd = n01 + n10 = n° coppie discordanti n00 = n° coppie concordanti sane N = n11 + nd + n00 sano Gemello 1 n00 n01 malato n10 n11 si possono considerare due misure di concordanza: “probandwise”: i,j = 1,2 i  j “pairwise”:

Rischio di schizofrenia in funzione del grado di parentela

Genetica dell’orientamento sessuale

Concordanza caratteri gemelli Monozigotici (MZ) e dizigotici (DZ)

Correlazione tra parenti per la capacità cognitiva generale in funzione del grado di parentela

Cambiamento della ereditabilità delle capacità cognitive generali (g) nel corso della vita La differenza dei coefficienti di correlazione per g tra gemelli MZ e DZ incrementa durante l’adolescenza e la vita adulta: ciò suggerisce un incremento dell’in- fluenza genetica nel corso della vita. La correlazione tra fratelli adottivi fornisce una stima diretta dell’im- portanza dell’ambiente comune. Per g la correlazione è 0.25 nell’adolescenza, e -0.01 nella maturità. Ciò suggerisce che l’ambiente diviene meno impor- tante dopo l’adolescenza

I complessi rituali dell’accoppiamento in drosofila sono controllati da molti geni che agiscono in modo sequenziale

Mutazioni in Drosophila che modificano il comportamento L’allele semidominante Hyperkinetic, Hk,provoca lo scuotimento anomalo degli arti, mentre il gene yellow modi- fica il corteggiamento nei maschi ren- dendoli menoattraenti. Esistono ceppi con corteggiamento omosessuale in entrambi i sessi. Vi sono mutanti per l’olfatto che sono attratti da odori repellenti per il ceppo selvatico. Sono note mutazioni che al- terano o elidono funzioni proprie del corteggiamento (frecce): il gene fru controlla la lunghezza dell’accoppia- Mento.

C’è veramente differenza (nelle finalità) tra il canto di una Drosophila e quello di un menestrello? Bzzzz. Che… vibrazioni! Bzzz..Bzzz. Bzzz….. Bzzz…

Così la studentessa che ha seguito il corso di genetica del comportamento………

!!! Mah,…la Drosofila ci sa fare di più!!! Uhh!!.. Cara… ti sono piaciuto? !!! !!! !!!

E lo studente poco studioso della genetica del comportamento….

? ? ? ? Caro,…. perché quel libro di Genetica proprio adesso? da dove c…. si comincia? ? ?

…..invece lo studente con buon profitto in genetica del comportamento….

…e’ un fatto di…. …Genetica ! Ahh….sei stato MAGNIFICO!! …che ci vuoi fare.. …e’ un fatto di…. …Genetica ! Ahh….sei stato MAGNIFICO!! Mutante fru !! In realtà il mutante Fru ha difetti di innervazione serotoninergica

Modello molecolare del canale del potassio di streptomyces lividans Poro del potassio visto dall’alto con all’interno uno ione potas- sio. La proteina è composta da 4 subunità identiche che circon- dano il centro del poro. Questa struttura dovrebbe essere alta- mente conservata per tutti i canali del potassio noti.

a) vista del tetramero dall’alto con uno ione potassio nel mezzo, Struttura tridimensionale del canale del potassio in Streptomyces lividans a) vista del tetramero dall’alto con uno ione potassio nel mezzo, b) vista laterale del tetramero

Struttura e contorno del poro del K I residui di Lys, Arg, Glu, Asp determinano cariche + e - ve colorate in blue (bianco=neutre) e rosso. Le parti in giallo indicano le zone idrofobiche dei residui semi-conservati (thr, Ile, Phe, Ala, Val)

Meccanismi di stabilizzazione dello ione K+ all’interno della mebrana 1) Un’ampia cavità acquosa in una zona del poro a superficie interna idrofobica stabilizza uno ione K, 2) Eliche puntano la loro estremità negativa (in rosso) verso la cavità

Allineamento delle sequenze di canali K+ specifici kcsa=S Allineamento delle sequenze di canali K+ specifici kcsa=S. lividans; kch= E. coli; Shaker= D. melanogaster; hKv1= H.sapiens; mSlo= M. musculus; AKT1= Arabidopsis thaliana. Le ultime due sono di canali non specifici per il K

Associazione tra l’orientamento sessuale ed il locus Xq28 nei maschi, ma non nelle femmine (Hu et al., Nature Genet. 11, p 248, 1995) Furono analizzate famiglie con coppie di gay e di lesbiche per l’associazio- ne con Xq28. Mentre i maschi omo- sessuali mostravano più gay attraver- so la linea femminile che quella mas- chile, gli stessi mostravano un egual numero di sorelle lesbiche e da en- trambi i rami della famiglia indicando che l’osservato carico materno non è un artefatto. Se il locus viene eredita- to per via materna è atteso per più del 50% nei fratelli omosessuali, e meno per le coppie omo-eterosessuali. Il lo- cus non ha effetto nelle femmine. L’associazione, nei maschi non è, comunque, fortissima ed ha un livello di significatività p=0.04

Nella tomba di Abu Sir di 4300 anni fa, che sembra dare ragione al cantante che s'annida in ciascuno di noi, è stata trovata quella che per ora è la più antica canzone d'amore che si conosca. " Ti desidero quando vedo la tua Neferu, ne sono totalmente preso…". Perché Nefer, il geroglifico che indica generalmente la bellezza, sta anche per vagina", aveva fatto scrivere sulla pietra il giudice Inti, grande dignitario e sacerdote del Faraone Pepi (VI dinastia) dove compare ritratto con la sposa Merut e i due figli.

Modello di interazione genica nel comportamento sessuale di Drosophila Gene fruitless: fru Gene transformer: tra Gene doublesex: DSx Tra-mRNA DSx-mRNA Fru-mRNA Proteina regolatrice lo splicing alternativo splicing alternativo in diversi sessi e tessuti splicing alternativo sesso specifico Lo stesso regolatore Per geni strutturali Diversi!!! FRUM FRUF DSXM DSXF Proteine regolatrici determinano differenze ed identità sessuali a livello neuronale-comportamentale Controllano le differenze sessuali a livello morfologico

Metaboliti attivi es. M-6-G (30%) Metaboliti non attivi M-3-G (70%) Cinetica degli oppioidi Farmaco Codeina Riassorbimento ematico 66% 34% CYP3A4 Fase 1 CYP2D6 SNC GSTs Fase 2 UGTs Trasportatore di membrana (ABCB1) Glucoronazione Metaboliti attivi es. M-6-G (30%) Metaboliti non attivi M-3-G (70%) Recettori (OPRM1) EFFETTO ANALGESICO ESCREZIONE

Time course of pain decrease (VAS index) following morphine treatment of cancer patients

+ m Polymorphic genes Good Responders (n=32) ∆vas = 3.6 results OPRM1 ABCB1 Good Responders (n=32) ∆vas = 3.6 m + Poor Responders (n=28) ∆vas = 2-1.5