PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO

Intervento farmacologico PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico

Processo Infiammatorio Acuto FANS CORTISONICI

Processo Infiammatorio Cronico FANS ANTIINFIAMMATORI AD AZIONE LENTA

fans

Aspirina L'aspirina o acido acetilsalicilico o ASA; (nome IUPAC: acido 2-acetossibenzoico) Erodoto nelle "Storie" narrava che esisteva un popolo stranamente più resistente di altri alle comuni malattie; tale popolo usava mangiare le foglie di salice. Ippocrate, considerato il padre della medicina, descrisse nel V secolo a.C. una polvere amara estratta dalla corteccia del salice che era utile per alleviare il dolore ed abbassare la febbre. Un rimedio simile è citato anche dai sumeri, dagli antichi egiziani e dagli assiri. Anche i nativi lo conoscevano e lo usavano per curare mal di testa, febbre, muscoli doloranti, reumatismi e brividi. La sostanza attiva dell'estratto di corteccia del salice bianco (Salix alba), chiamato salicina, fu isolato in cristalli nel 1828 da Henry Leroux, un farmacista francese, e da Raffaele Piria, un chimico italiano. La salicina è abbastanza acida quando viene sciolta in acqua (una sua soluzione satura ha pH 2,4), per questo venne ribattezzata acido salicilico. Il composto fu isolato anche dai fiori di olmaria (Spiraea ulmaria) da alcuni ricercatori tedeschi nel 1839. Nel 1897Felix Hoffmann, dopo l'idea del suo superiore Arthur Eichengrün, chimici impiegati presso la Fiedrich Bayer & Co. derivò il gruppo ossidrile (-OH) dell'acido salicilico con un gruppo acetile, formando l'acido acetil-salicilico. Tale composto presentava gli stessi effetti terapeutici dell'acido salicilico, ma con minori effetti collaterali. Nacque così il primo farmaco sintetico - una molecola nuova, non una copia di una molecola già esistente in natura - e la moderna industria farmaceutica.

Aspirina Il nome "aspirina" fu brevettato dalla Bayer il 6 marzo 1899, componendo il prefisso "a-" (per il gruppo acetile) con "-spir-" (dal fiore Spiraea, da cui si ricava l'acido spireico, ovvero l’acido salicilico) e col suffisso "-ina" (generalmente usato per i farmaci all'epoca). La Bayer perse tuttavia il diritto ad usare il proprio marchio in molte nazioni, dopo che gli Alleati occuparono e rivendettero le sue proprietà dopo lala prima guerra mondiale. Il diritto ad usare il marchio "Aspirina" negli Stati Uniti fu acquistato nel 1918 dalla Sterling Drug Inc.. Già nel 1917, prima ancora che il brevetto scadesse, la Bayer non riuscì ad impedire che il nome e la formula del farmaco fossero impiegati da altri. Sul mercato apparvero quindi "Aspirine" prodotte da numerose diverse case farmaceutiche finché nel 1921 una sentenza della corte federale degli Stati Uniti fece di "aspirina" un nome generico non più soggetto a brevetto. In altre nazioni, tra cui l‘Italia ed il Canada, il nome "Aspirina" è invece ancora un marchio registrato.

Aspirina Il meccanismo di azione dell'aspirina fu conosciuto in dettaglio solamente nel 1970. In una ricerca che gli valse unpremio Nobel, il londinese John Vane dimostrò che l'aspirina nell'organismo umano blocca la produzione delle prostaglandine e dei trombossani. Questo avviene perché l'enzima cicloossigenasi - coinvolto nella loro sintesi - viene inibito irreversibilmente quando l'aspirina lo acetila.

Cicloossigenasi 1990s due isoforme COX I COX II

Vane J.R. et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998

Differenze fra le due isoforme

Differenze biologiche fra le due isoforme Costitutiva Inducibile e Costitutiva

Espressione della COX II LPS (CIS) IL-1 IL-2 TNF NO IL-4 IL-10 IL-3

Interazione tra NOS e COX II Processo infiammatorio Macrofagi iNOS NO COX II Fibroblasti aumento PGs Salvemini D. et al, J Clin Invest 1996

“We suggest that renal prostaglandin production in the normal kidney is driven by the activity of costitutive COX-I while at site of inflammation, such as hydronephrotic kidney, there is induction of COX-2 that can be blocked selectively by anti-inflammatory glucocorticoids or selective COX-2 inhibitors” Seibert K. et al, Br J Pharmacol 1996

Ricerca Farmacologica . revisione completa di tutti i FANS fino ad ora utilizzati nella pratica clinica per testarne l’attività sulla COX-I e sulla COX-II . ricerca di inibitori altamente selettivi nei confronti della COX-II

Selettività d’azione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II Engelhardt G. Br J Rheum, 1996

Selettività d’azione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II Frolich J.C. TiPS 1997

Selettività d’azione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II Frolich J.C. TiPS 1997

Selettività d’azione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II Spangier RS. - Semin in Arthr and Rheum 1996

L’uso di questi farmaci determina l’insorgenza di patologie iatrogene

EFFETTI INDESIDERATI DEI FANS Nausea, vomito Danno gastrico (con rischio di emorragia) Reazioni cutanee Insufficienza renale (reversibile) Nefropatia (FANS non acidi) Malattie epatiche (Rare)

Effetti collaterali da FANS Furst D.E. - Semin in Arthr and Rheum 1997

PGE2 a livello gastrico dopo somministrazione di FANS Engelhardt G. Br J Rheum, 1996

Nefropatia da FANS Insufficienza renale acuta (da cause emodinamiche) Necrosi papillare Nefrite interstiziale acuta con sindrome nefrosica

Nefropatia da FANS Meccanismi proposti: danno cellulare diretto riduzione del flusso sanguigno midollare formazione di radicali liberi meccanismi immunologici inibizione della sintesi di prostaglandine

La tossicità da FANS sarà effettivamente ridotta dagli inibitori altamente selettivi della COX II?

COX II Inducibile Costitutiva

“The intrarenal distribution of COX II and its increased expression in response to sodium restriction suggest that in addition to its proposed role in inflammatory and growth responses, this enzyme may play an important role in the regulation of salt, volume, and blood pressure homeostasis” J Clin Invest 1994

Espressione costitutiva della COX II Fig. l. Northern analysis. Total mRNA from kidneys of rats staged from newborn [postnatal day 0 (PO)] to adult. Probe for cyclooxygenase-2 (COX-2) MRNA hybridizing to distinct band at 4.3 kb (top) demonstrates upregulation by day Pl and strong expression by P3 and P7. Zhang MZ et al, Am J Physiol 1997

“Mice lacking COX II have normal inflammatory response to treatments with tetradecanoyl phorbol acetate or with arachidonic acid. However, they develop severe nephropathy and are susceptible to peritonitis”

“Here we present an animal model of COX II deficiency that was generated by gene targeting. Defect in null mice correlating with reduced viability included renal alteration, characteristic of renal dysplasia......” Nature, 1996

Youfei G et al, Am J Physiol 1997 Fig.3. Relative distribution of COX2 mRNA in tissues harvested from average of 3 separate rabbits. Kidney and bladder COX2 mRNA expressions were significantly greater (**) than lung, brain, stomach, and uterus, which in turn were significantly greater (1) than liver or spleen expression. Densitometry was used to quantitate COX.2 mRNA expression as determined by nuclease protection. Youfei G et al, Am J Physiol 1997

COXIB Nimesulide, Meloxicam, Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib e Parecoxib

“The role of COX II within the CNS, the kidney, and the reproductive tract has not been fully defined. Highly COX II-specific agents may occur reproductive, renal, or CNS liabilities not characteristic of currently marketed NSAIDs. Such liabilities may restric their use much as gastric toxicity currently limits the use of COX I-specific agents”

USO DEI COXIB L’uso dei COXIB non è raccomandato di routine nella Artrite Reumatoide e nell’Osteoartrosi in sostituzione degli altri FANS, ma solo in pazienti ad alto rischio di serie complicazioni gastro-intestinali: pazienti >65 anni, in terapia concomitanti con farmaci con documentata azione gastro-lesiva che richiedono trattamenti prolungati ad alti dosaggi, o con serie co-morbilità. A rischio particolarmente alto sono i pazienti con storia di ulcera, perforazione o sanguinamento gastrointestinale, in essi l’uso dei FANS e anche dei COXIB deve essere particolarmente prudente

ANTINFIAMMATORI NON ACIDI Paracetamolo Propacetamolo Metimizolo Ketorolac

LEUCOCITI Processo Infiammatorio PEROSSIDI X Paracetamolo COX-1 COX-2

PGE 5-HT 1 BRADICHININE PGE 2 DOLORE ATTIVITA’ ANTIDOLORIFICA

SALICILATI Acido acetil salicilico (ASPIRINA®) Diflunisal Flufenisal

Salicilati: Proprietà farmacologiche Azione analgesica: Agiscono su dolori di lieve entità che originano dalle strutture tegumentarie piuttosto che dai visceri cavi ( Cefalea, mialgia e artralgia) Azione antipiretica: Riducono la temperatura corporea in modo rapido, tuttavia le dosi che producono questo effetto aumentano anche il consumo di ossigeno e il metabolismo basale Effetti neurologici: Ad alte dosi possono dare eccessiva stimolazione del SNC, seguita da depressione (confusione, vertigine, tinnito, psicosi, stupore e coma). Possono dare anche nausea e vomito per accesso alla zona chemocettrice attraverso il liquor Respirazione: Incrementano il consumo di O2 e la produzione di CO2, causando un aumento della ventilazione per lo stato di acidosi. Stimolano direttamente il centro della respirazione midollare, mentre dosi tossiche possono dare paralisi respiratoria

Salicilati proprietà farmacologiche Alterazioni dell’equilibrio acido base: alcalosi respiratoria, che comporta aumento dell’escrezione renale di bicarbonati, che si associa quindi ad escrezione di Na e K Effetti cardiovascolari: dosi terapeutiche non hanno alcun effetto, dosi tossiche invece determinano un vasodilatazione periferica per effetto diretto sulla muscolatura liscia vasale Effetti gastrointestinali: sanguinamento gastrico asintomatico che può portare ad anemia , 4-5 g di aspirina determinano una perdita di 3-8 ml di sangue rispetto ai controlli. Effetti renali ed epatici:hanno una epatotossicità prevalentemente dose dipendente di solito asintomatica. E’ assolutamente controindicato l’uso di salicilati in bambini o adolescenti con infezione da virus della varicella o virus influenzale.

Salicilati: proprietà farmacologiche Effetti uricosurici: Basse dosi, possono ridurre l’escrezione di a.urico, dosi intermedie non alteramo tali processi, alte dosi invece aumentano l’uricosuria e riducono l’uricemia Effetti sul sangue:Allungamento del tempo di emorragia in soggetti sani. La terapia con aspirina dovrebbe essere sospesa almeno una settimana prima di interventi chirurgici. Può causare emolisi in soggetti con deficit G6PDH .

Salicilati: assorbimento e distribuzione Dopo somministrazione orale sono ben assorbiti nello stomaco, ma soprattutto nel tenue L’assorbimento per via rettale è più lento di quello per via orale Rapidamente assorbito attraverso la cute quando applicato sottoforma di ungenti oleosi Una volta assorbiti si distribuiscono rapidamente ai tessuti grazie a fenomeni pH dipendenti 80- 90 % si lega alle albumine per cui compete con altri farmaci come la penicillina, la tiroxina, la fenitoina.

Salicilati: biotrasformazione ed escrezione La biotrasformazione si verifica in molti tessuti in particolare nel reticolo endoplasmico e nei mitocondri del fegato Sono escreti nelle urine sottoforma di salicilato libero, ma tale eliminazione dipende dal pH urinario, a pH basico viene eliminato circa il 30% di salicilato, a pH acido circa il 2% Emivita plasmatica dell’aspirina è di circa 15 min

ANTINFIAMMATORI NON ACIDI Paracetamolo (TACHIPIRINA® EFFERALGAN®)

Paracetamolo: Farmacocinetica Rapidamente assorbito per via orale, ragiunde la concentrazione massima nel plasma dopo 30-60 min, e ha un’emivita di 2 ore . Il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è variabile da 20 al 50% Subisce un processo di glicuronoconiugazione a livello epatico, oppure viene legato ad a.solforico o a cisteina Una parte del paracetamolo subisce invece un processo di N-idrossilazione mediata dalcitocromo P450, producendo un metabolita che interagisce con il glutatione, ma se si formano quantità elevate si ha deplezione del glutatione e si ha interazione con i gruppi sulfidrilici delle proteine epatiche, aumentando la possibilità di necrosi epatica Escrezione avviene per via renale.

Paracetamolo. Effetti tossici Di solito ben tollerato Occasionalmente esantema cutaneo o altre reazioni allergiche Neutropenia, trombocitopenia, o pancitopenia. Necrosi epatica dose dipendente (nausea, vomito, dolore addominale,dopo alcuni giorni aumento delle transaminasi e della bilirubina;se non si inteyerviene rapidamente può sopravvenire la morte. L’unico antidoto è rappresentato dalla somministrazione di composti sulfidrilici che agiscono ripristinando le riserve di glutatione) Necrosi tubulare renale e coma ipoglicemico

Regolazione della sintesi e secrezione dei corticosteroidei surrenali. Il circuito a feedback negativo lungo è più importante di quello corto (linea tratteggiata). L’ormone ACTH provoca soltanto un effetto minimo sulla produzione di mineralcorticoidi (indicato dalla linea tratteggiata). (ACTH = ormone adrenocorticotropo (corticotropina); ADH = ormone antidiuretico (vasopressina); CRF = fattore di rilascio delle corticotropine).

I cortisonici sono composti di sintesi dotati di spiccata attività, a seconda del dosaggio, antinfiammatoria ed immunosoppressiva. A differenza dei corticosteroidi naturali (idrocortisone, cortisone) presentano maggior potenza di azione relativa e minore azione sulla ritenzione idrica. Principali cortisonici: Beclometasone Betametasone Deflazacort Desametasone Metilprednisolone Prednisolone Prednisone

AZIONE ANTINFIAMMATORIA Diminuiscono arrossamento, gonfiore ed edema Inibiscono la migrazione dei monociti Riducono i linfociti circolanti Tramite la lipocortina bloccano la tappa iniziale di liberazione dell’acido arachidonico Tramite l’inibizione della fosfolipasi A bloccano la tappa iniziale di liberazione dell’acido arachidonico Inibiscono la produzione di COX II

AZIONI DEI CORTISONICI Metabolismo glucidico: Aumentano la gluconeogenesi a partire dagli aminoacidi, ciò causa iperglicemia, glicosuria e aumento del glicogeno muscolare Metabolismo proteico: Aumentano il catabolismo proteico tranne nel cuore e nel SNC, ciò causa atrofia muscolare, fragilità capillare, ritardo crescita e cicatrizzazione delle ferite molto più lenta Ricambio idro-salino: Determinano ritenzione di sodio (aldosterone), aumentano l’escrezione di Ca e riducono l’assorbimento dall’intestino in quanto antagonizzano il trasporto mediato dalla vit D (osteoporosi)

AZIONI DEI CORTISONICI Metabolismo lipidico: Aumentano il catabolismo dei lipidi, per cui aumentano gli acidi grassi liberi e i corpi chetonici, aumentano la mobilizzazione e ridistribuzione dei lipidi (addome, e facies a luna piena) SNC: Possono dare fenomeni psicotici per elevazione del tono dell’umore, insonnia mattutina, e alla sospensione, possono verificarsi gravi sintomi depressivi (suicidio) Crasi ematica: policitemia, aumento dei globuli rossi ed Hb, aumentano i neutrofili, eosinofili e monociti, e riducono il numero dei linfociti (azione antilinfoblastica)

Meccanismo d’azione DNA GLUCOCORTICOIDI RECETTORI NUCLEARI MODIFICAZIONE DELLA TRASCRIZIONE GENICA

Inizia la trascrizione Previene la trascrizione Meccanismo d’azione Glucocorticoidi/recettore DNA INDUCE REPRIME Inizia la trascrizione di geni Previene la trascrizione di geni

Fattori proteici attivatori della trascrizione Meccanismo d’azione Glucocorticoidi/recettore X Fattori proteici attivatori della trascrizione AP-1 NFKb X INDUZIONE DI GENI X IL-2 COX-2 Lipossigenasi Collagenasi

Previene la trascrizione Meccanismo d’azione antinfiammatorio Glucocorticoidi/recettore DNA Previene la trascrizione di geni X COX-2

Previene la trascrizione Meccanismo d’azione antinfiammatorio Glucocorticoidi/recettore DNA Previene la trascrizione di geni X FOSFOLIPASI A2 X PGS

X X Meccanismo d’azione antinfiammatorio DNA LIPOCORTINA 1 Glucocorticoidi/recettore DNA INDUZIONE DI GENI LIPOCORTINA 1 X FOSFOLIPASI A2 X PGS

Farmacocinetica dei glucocorticoidi Somministrazione: orale, topica e parenterale Nel sangue sono legate alle globuline Entrano nelle cellule per diffusione Sono metabolizzati nel fegato

USI CLINICI DEI CORTISONICI Terapia sostitutiva nell’insufficienza corticosurrenalica Artrite reumatoide Sindrome nefrosica Sarcoidosi, asma bronchiale, allergia Dermatologia e oftalmologia Shock settico Immunosoppressori

Effetti di eccesso prolungato di glucocorticoidi: sindrome di Cushing iatrogena.

Previene la trascrizione Meccanismo Glucocorticoidi/recettore DNA Previene la trascrizione di geni X Collagenasi

DMARDS Disease modifying antireumatoid drugs Composti dell’oro Penicillamina Sulfasalazina Clorchina o idrossiclorchina Immunosoppressori Metotressato Antifiammatori biologici

Composti dell’oro Introdotti in terapia nel 1929 Sperimentazione clinica nel 1960 Sodio aurotiomalato Auranofin

Composti dell’oro Meccanismo d’azione da studi sperimentali: Inibiscono la proliferazione dei linfociti indotta dai mitogeni Riducono sia la liberazione sia l’attività degli enzimi lisosomiali Diminuiscono la produzione di metaboliti tossici dell’ossigeno da parte dei fagociti Inibiscono la chemiotassi dei neutrofili

Composti dell’oro Farmacocinetica SODIO AUROTIOMALATO: somministrato per via intramuscolare AURANOFIN: somministrato per via orale Le concentrazioni plasmatiche si raggiungono dopo 2-6 ore. La maggior parte del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. I farmaci si concentrano nei tessuti dove permangono a lungo anche dopo l’interruzione della terapia. L’escrezione è prevalentemente renale.

Composti dell’oro EFFETTI INDESIDERATI (più del 70% dei pazienti trattati) Frequenti Irritazione cutanea (grave) Ulcerazioni della bocca Proteinuria Discrasia ematica Rari Encefalopatia Neuropatia periferica Epatite

PENICILLAMINA La penicillamina o D-dimetilcisteina è un prodotto dell’idrolisi della penicillina MECCANISMO D’AZIONE SPERIMENTALE Riduce la funzionalità dei macrofagi Diminuisce la liberazione di IL-1 Accelera la maturazione del collagene FARMACOCINETICA Somministrazione orale Picco plasmatico dopo circa 1-2 ore Legata alle proteine plasmatiche (80%) Eliminazione per via renale

PENICILLAMINA EFFETTI INDESIDERATI (+ del 40% dei pazienti trattati) Anoressia,nausea, vomito, disturbi del gusto Proteinuria Irritazioni cutanee e stomatiti Trombocitopenia Malattie midollo osseo (leucopenia, anemia aplastica) Patologie autoimmuni (tiroidite, miastenia gravis)

SULFASALAZINA Utilizzata principalmente per le malattie infiammatorie intestinali Meccanismo d’azione sperimentale: Favorisce l’eliminazione dei metaboliti tossici dell’ossigeno prodotti dai neutrofili Somministrazione per via orale con capsule gastroprotette (assorbimento incostante e scarso) Effetti indesiderati modesti: disturbi gastrointestinali, mal di testa (è una sulfonamide discrasia ematica, reazioni anafilattiche)

Clorchina o idrossiclorchina Farmaco 4-aminochinolinico Malaria Lupus eritemaso sistemico (LES) Lupus eritemaso discoide (LED)

Non ritarda la progressione del danno osseo Clorchina Artrite reumatoide Non ritarda la progressione del danno osseo

Clorchina MECCANISMO D’AZIONE SPERIMENTALE A Inibisce la proliferazione dei linfociti indotta da mitogeni; Diminuisce la chemotassi leucocitaria; Diminuisce il rilascio degli enzimi lisosomiali; Diminuisce la generazione dei metaboliti tossici dell’ossigeno; Riduce la generazione di IL-1. Azione lisosomotropica, si concentra nei lisosomi e provoca un aumento del pH interferendo con l’attività delle idrolasi acide

Clorchina B Inibizione della Fosfolipasi A2 Ridotta formazione di ecosanoidi C Inserimento nella molecola del DNA Inibire la sintesi del DNA e del RNA

Clorchina Farmacocinetica Si somministra per via orale (assorbimento completo), [nella terapia della malaria si può somministrare per via IM o EV lenta]; Si distribuisce ampiamente nei tessuti (e viene concentrata nei globuli rossi); L’eliminazione avviene per via renale (70% forma attiva); Emivita plasmatica di circa 50 ore.

Clorchina Effetti collaterali Nausea, vomito; Capogiri; Annebbiamento della vista; Cefalea; Prurito; Retinopatie (solo con dosaggi maggiori) Ipotensione (solo per endovena ad alte dosi); Aritmie (solo per endovena ad alte dosi).

Immunosoppressori Possono essere divisi: Inibitori della produzione o dell’attività della IL-2 come la ciclosporina, il tracolimus o la rapamicina Farmaci che agiscono attraverso meccanismi citotossici come la ciclofosfamide e il clorambucil; Inibitori della sintesi delle purine o delle pirimidine come l’azatioprina, il micofenolato ed il mofetil; Bloccanti delle molecole di superficie delle cellule T implicate nel segnale come le immunoglobuline e gli anticorpi mono e policlonali; Inibitori dell’espressione genica come i cortisonici.

La ciclosporina Peptide ciclico composto da 11 aminoacidi, prodotto dal metabolismo fungino (Borel-1976) Non attivo nella fase acuta dell’infiammazione

La ciclosporina Meccanismo d’azione (sperimentale) Diminuita proliferazione clonale delle cellule T, principalmente attraverso l’inibizione del rilascio dell’IL-2 e, probabilmente, anche attraverso la diminuita espressione dei recettori dell’IL-2; Ridotta induzione della proliferazione clonale delle cellule T citotossiche da precursori T CD8+; Ridotta funzionalità delle cellule T effettrici che mediano le risposte cellule-mediate; Riduzione delle risposte delle cellule B dipendenti dalle cellule T.

La ciclosporina L’effetto inibitorio sulla produzione di IL-2 è dovuta ad una azione relativamente selettiva sulla trascrizione del gene IL-2 Gene recettore delle cellule Th Aumento intracellulare di calcio ciclosporina FOSFATASI (Calcineurina) Proteina citosoloica (ciclofillina) Fattori di trascrizione Trascrizione di IL-2

La ciclosporina Farmacocinetica Somministrazione orale (o per EV); Emivita plasmatica circa 24 h; Livello plasmatico determinato con dosaggio radioimmunologico; Metabolismo epatico ed eliminazione attraverso la bile; Si accumula nei tessuti (3-4 volte superiore ai livelli plasmatici); [il ketoconazolo aumenta i livelli ematici]

La ciclosporina EFFETTI COLLATERALI Nefrotossicità Ipertensione Epatotossicità Meno rilevanti: tremori, anoressia, irsutismo, parestesia, ipertrofia delle gengive e disturbi gastrointestinali.

Tracolimo (FK506) Meccanismo d’azione L’effetto inibitorio sulla produzione di IL-2 è dovuta ad una azione relativamente selettiva sulla trascrizione del gene IL-2 Gene recettore delle cellule Th Aumento intracellulare di calcio Tracolimo FOSFATASI (Calcineurina) Proteina citosoloica (FKBP) Fattori di trascrizione Trascrizione di IL-2

Tracolimo (FK506) Farmacocinetica Somministrazione orale (o per EV); Emivita plasmatica circa 7 h; Metabolismo epatico ed eliminazione attraverso la bile;

Tracolimo (FK506) EFFETTI COLLATERALI Nefrotossicità Ipertensione Neurotossicità Disturbi gastrointestinali. Disturbi metabolici Raramente: trombocitopenia, iperlipidemia

Ciclofosfamide Mostarda azotata La ciclofosfamide è un profarmaco ed resa attiva da una ossidasi epatica a funzione mista che forma 4-idrociclofosfamide che forma in maniera reversibile aldofosfamide (isomeri strutturali) Gruppo aziridinico DNA

Ciclofosfamide Meccanismo citotossico Riduzione dei Linfociti

Ciclofosfamide EFFETTI COLLATERALI Nausea, vomito; Depressione midollare; Cistite emorragica Cistite emorragica causata dal metabolita acroleina Idratare il paziente e somministrare N-acetilcisteina o mesna

Azatioprina Agente citotossico Azatioprina Mercaptopurina Citocromo P450 Azatioprina Mercaptopurina Analogo della purina che inibisce la sintesi del DNA

Azatioprina EFFETTI COLLATERALI Depressione midollare Nausea, vomito Eruzioni cutanee Lieve tossicità epatica

Tecnica degli ibridomi nel topo Immunoglobuline Anticorpi contro i linfociti umani Vengono prodotte in cavalli o conigli attraverso immunizzazione Stimolano una risposta immunitaria Umanizzate Tecnica degli ibridomi nel topo Viene associato il sito legante l’antigene (Fab) di un anticorpo monoclonale di topo ad una immunoglobulina umana

Anticorpi policlonali Le immunoglobuline antilinfociti e le immunoglobuline antitimociti sono ottenute mediante immunizzazione di cavalli con linfociti umani o con tessuto di timo fetale rispettivamente Le immunoglobuline “riconoscono” e legano proteine sulla superficie del linfocita, causando l’esposizione del sito legante il complemento sulla porzione Fc dell’immunoglubolina questo attiva il sistema complemento determinando la lisi del linfocita

Anticorpi policlonali EFFETTI COLLATERALI Reazioni anafilattiche (proteine estranee con produzione di anticorpi contro l’immunoglobulina estranea) Alterazioni glomerulari ( precipitano complessi tra la proteina estranea e gli anticorpi umani)

Anticorpi monoclonali Cellule T Co-recettore CD4 Recettore IL-2 Complesso di proteine CD3 Sono composti già in uso ma la sperimentazione sta valutando nuovi composti monoclonali

Anticorpi monoclonali EFFETTI COLLATERALI Febbre Ipotensione Edema polmonare Nefropatia Reazioni anafilattiche

Metotressato Meccanismo d’azione Antagonista dell’acido folico EFFETTO ANTIREUMATOIDE MOLTO POTENTE DMARD di prima scelta in UK e USA Effetto collaterale Fibrosi polmonare Trattamento per più di cinque anni continuato da più del 50% dei pazienti

Farmaci utilizzati nella gotta La gotta è una malattia metabolica determinata geneticamente e caratterizzata da una eccessiva produzione di purine Attacchi intermittenti di artrite acuta per la deposizione di cristalli di urato sodico (prodotto del metabolismo delle purine) nel liquido sinoviale delle articolazioni Plasmina Risposta infiammatoria Chinine Accumulo di Granulociti neutrofili LTB4 Sistema del complemento

Farmaci utilizzati nella gotta Meccanismi d’azione Inibizione della sintesi di acido urico (allopurinolo) Aumento della secrezione di acido urico (probenecid, sulfinpirazone, diuretici uricosurici) Inibizione della migrazione dei leucociti nell’articolazione (colchina) Azione generale antiinfiammatoria (FANS)

Inibitore della Xantina ossidasi Allopurinolo Inibizione della sintesi di acido urico Allopurinolo Xantina ossidasi Alloxantina Inibitore della Xantina ossidasi Diminuzione degli urati insolubili Diminuzione dell’ac. urico nei tessuti, nel plasma e nelle urine

Allopurinolo FANS per la fase acuta L’allopurinolo è il farmaco di prima scelta nel trattamento a lungo termine della gotta, ma è inefficace per il trattamento dell’attacco acuto, anzi lo peggiora FANS per la fase acuta

Allopurinolo Farmacocinetica Somministrazione per OS Emivita 2-3h Metabolita: alloxantina (emivita circa 18-30 h) Escreto per via renale

Allopurinolo EFFETTI COLLATERALI Disturbi gastrointestinali Attacchi acuti di gotta (fase iniziale della terapia) INTERAZIONE Aumento attività anticoagulanti orali (interazione metabolica)

Aumento della secrezione di acido urico (probenecid, sulfinpirazone, diuretici uricosurici) Meccanismo d’azione Aumentano la secrezione di acido urico a livello renale, mediante un’azione diretta sui tubuli renali

Colchina Meccanismo d’azione Inibizione della migrazione dei leucociti nell’articolazione Farmacocinetica Somministrazione per via orale Escrezione: nelle urine e nel tratto gastrointestinale (solo in parte)

Colchina Effetti Collaterali Nausea, vomito, dolori addominali Diarrea Dosaggi più alti Emorragia gastrointestinale Nefropatia Raramente Irritazioni cutanee Neuropatia periferica

farmaci biologici puntano a colpire una singola struttura (recettore, proteina, sequenza di DNA) in modo preciso, riducendo così gli effetti collaterali e aumentando l'efficacia della terapia L'infliximab è un anticorpo monoclonale ad azione specifica nei confronti di una citochina, il TNF-alfa (malattia di Crohn)