Temi delle prossime lezioni Le misure di associazione Bias e confounding Criteri per la valutazione causale di un associazione empirica La standardizzazione

Strumenti didattici Lezioni formali (seminari interattivi) Esercitazioni Lettura in piccoli gruppi: Bobbio et al: Completeness of reporting trial results: effects of physicians willingness to prescribe. Lancet 1994343:1209-1211 Lettura individuale: Susser M.: What is a cause and how do we know how. A grammar for pragmatic epidemiology; AJE 191;133:635-648 Partecipazione attiva di tutti

Misure della relazione di occorrenza (associazione tra un determinante e l’outcome)

Misure di effetto (teoriche) Misure di associazione (stime empiriche delle precedenti) EFFETTO: quantità di cambiamento nella frequenza delle malattie causata da uno specifico fattore Esempio: di quanto sarebbe ridotta la mortalità per tumore al polmone in una coorte di fumatori se questi non avessero fumato?

(Rischio attribuibile) EFFETTO ASSOLUTO (Rischio attribuibile) Sia:P1 il rischio di malattia (I; CI; prevalenza) in presenza dell’esposizione (D1); P0 il rischio di malattia in assenza dell’esoposizione (D0) Contributo dell’esposizione (D1) P1 Contributo delle altre cause che determinano la malattia (D0) Effetto dell’esposizione  P1- P0 = RD  Rischio attribuibile

ESEMPIO: Incidenza di K. Polmone (45-54 anni) tra i fumatori e i non fumatori (X 100.000 p.y-1) fumo (+) fumo (-) 67.0 5.8 rate difference: 67.0 - 5.8 = 61.2 (x 100.000 p.y-1) l’effetto del fumo è di produrre 61.2 casi di K. polmone ogni 100.000 persone-anno esposte

 Misura l’effetto di un’esposizione sulla popolazione esposta  Permette di valutare il beneficio OTTENIBILE da un intervento di prevenzione  Estremamente utile per stabilire a quale INTErvento sanitario si deve dare la priorità rate difference = I1 - I0 risk difference = CI1 - CI0 talvolta, molto raramente prev difference = P1 - P0 RISCHIO ATTRIBUIBILE

Number Needed to Treat (NNT) Misura utilizzata per esprimere i risultati di un clinical trial Esprime il numero di pz che devono essere trattati per prevenire un evento infausto NNT=1/ |RD|

Dobbiamo trattare 15 pz diabetici perché uno non sviluppi neuropatia Es:I risultati del DCCT sull’effetto della terapia intensiva per diabete sullo sviluppo e progressione di neuropatia ha indicato che la neuropatia è occorsa nel 9.6% nei pz. randomizzati alla terapia usuale e nel 2.8% in quelli randomizzati al trattamento sperimentale RD=2.8%-9.6% = -6.8% NNT=1/0.068 =14.7 Dobbiamo trattare 15 pz diabetici perché uno non sviluppi neuropatia

INTERVENTION vs. CONTROL CONDITION OR DISORDER INTERVENTION vs. CONTROL OUTCOME FOLLOW-UP DURATION EVENT RATES % NNT (95% CI) CER EER Primary Care Chronic fatigue syndrome1; Patients reporting fatigue (medically unexplained, lasting ³6 months) Cognitive behaviour therapy vs. orthodox medical care Improved function 6-7 months 26.7 73.3 3 (2 to 5) Mental Health Major depression2 Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) vs. sham rTMS ³50% reduction in scores on the Hamilton Depression Rating Scale or Montgomery-Asberg Depression Rating Scale 2 weeks 25 49 5 (3 to 466) Oncology Breast cancer3; Postmenopausal women with breast cancer Radiotherapy plus tamoxifen vs. tamoxifen alone Recurrence (both locoregional recurrence and distant metastasis) 10 years 60 47 8 (6 to 13) Primary Care Head lice4; Patients of any infected with live lice Pediculicides (e.g., permethrin) vs. placebo Freedom from viable lice or eggs 14 days 5.9 97 2 (1 to 2) Cardiology Acute myocardial infarction5 Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors vs. placebo Mortality 30 days 7.6 7.1 210 (125 to 662) Nonfatal heart failure 15.2 14.6 165 (111 to 488) Infectious Diseases AIDS6; Patients with HIV-1 infection and CD4+ lymphocyte count £ 100/mL Ritonavir vs. placebo AIDS-defining illness or death Median 28.9 weeks 37.5 21.9 6 (5 to 10) Infectious Diseases AIDS6; as above Death from any cause Median 51 weeks 23 16 14 (9 to 43) Cardiology CardiologyChronic heart failure (CHF)7 b-blockers vs. placebo Hospitalisation for CHF 7 months 17 13 24 (16 to 51) All-cause mortality 12 9 40 (24 to 149) Geriatric Medicine Nonvertebral fractures in community living elderly persons8 Calcium and Vitamin D Supplementation vs. placebo Nonvertebral fractures 3 years 6 15 (8 to 12)

EFFETTO RELATIVO (RISCHIO RELATIVO) Misura la forza dell’associazione causale tra il determinante e la malattia  RR si ottiene rapportando l’effetto assoluto al rischio del gruppo non esposto: Sia: P1 il rischio per D1 P0 il rischio per D0 RR > 1  esposizione è un possibile fattore di rischio RR < 1  esposizione è un possibile fattore protettivo RR = 1  esposizione è non è un determinante della malattia P1- P0 P0 P1 P0 = - 1 RR

ESEMPIO: Incidenza di K. polmone (45-54 anni) tra i fumatori e i non fumatori (X 100.000 p.y-1) fumo (+) fumo (-) 67.0 5.8 67.0 = 11.6 RR = 5.8 Il fumatore ha una probabilità 12 volte superiore a un non fumatore di sviluppare il tumore al polmone oppure RR - 1 = 11.6 - 1 = 10.6 X 100 = 1.000 I fumatori hanno 1.000% di rischio in più rispetto ai non fumatori di sviluppare il K al polmone meno usato

prevalence ratio = Pr1 / Pr0 RISCHIO RELATIVO E’ la più utilizzata misura della relazione di occorrenza  Misura la forza dell’associazione tra D e P  E’ la più importante misura eziologica rate ratio = I1 / I0 risk ratio = CI1 / CI0 prevalence ratio = Pr1 / Pr0

Modello moltiplicativo Utilizzare misure assolute o relative per caratterizzare una relazione d’occorrenza? Le misure viste sottendono due differenti “modelli biologici” per spiegare il meccanismo d’azione di un determinante. Sia 1 l’incidenza della malattia (es. tumore) nel gruppo esposto a un cancerogeno può essere modellizzata in due modi differenti: Modello additivo Modello moltiplicativo

1= 0 +  Modello additivo L’effetto del cancerogeno si addiziona al livello di base: 1= 0 +  L’effetto del cancerogeno sarà dato da:  = 1- 0 e sarà stimato da RD.

Modello moltiplicativo L’effetto del cancerogeno si moltiplica al livello di base: 1=  0 L’effetto del cancerogeno sarà dato da:  = 1 /0 e sarà stimato da RR. Quindi: le misure assolute e quelle relative sottendono due differenti modelli dell’effetto di un determinante. A rigore bisognerebbe scegliere sempre il modello più idoneo al problema in questione. N.B. Si noti che la trasformazione logaritmica “linearizza ” un modello moltiplicativo: ln(1) = ln(0)+ ln ()

Come scegliere una misura se non si hanno informazioni sul modello biologico sottostante? Berkson (1958) “in termini di salute pubblica, l’unica misura appropriata è la differenza tra tassi”. RR non sarebbe in grado di dare una reale misura dell’impatto di un’esposizione sulla popolazione. Esempio: Tassi di mortalità (*100.000) per Ca polmonare e CHD in fumatori e non. Fumo 48.33 294.67 Non Fumo 4.49 169.54 RR 10.8 1.7 RD 43.84 125.13 K. Polmone CHD

L’utilizzo di una misura piuttosto che l’altra può portare a conclusioni differenti sul ruolo di una covariata (modificatore d’effetto): Esempio: Tassi di mortalità(x100000) per tutte le cause in fumatori e non per età Età 45-59 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 Fumo 580 1050 1600 2500 3700 5300 9200 Non Fumo 270 440 850 1500 2000 3000 4800 RR 2 2.4 1.9 1.7 1.8 RD 310 610 750 1000 1700 2400 4600

Cox (1971) “la ricerca etiologica concerne anche l’individuazione di regolarità in un insieme di dati, con lo sviluppo di modelli sull’etiologia e distribuzione della malattia. Quella misura che permette più facilmente la modellizzazione di un fenomeno, che rimane costante in differenti popolazioni, che è invariante in differenti modi dello studio dell’associazione tra un determinate e una malattia, deve essere scelta”

Dipendenza del RR sull’incidenza di base Andamento dell’incidenza in funzione dell’età 60 50 40 30 20 10 35-44 45-54 55-64 65-75 75-84 D=0 D=1 incidenza Andamento del RR in funzione dell’età 5 4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 IE RR 35-44 45-54 55-64 65-75 75-84

(Incidenza o Incidenza Cumulativa)? Quali misure di rischio utilizzare per misurare la relazione d’occorrenza (Incidenza o Incidenza Cumulativa)? Le misure della relazione tra D e P dipendono dal tipo di misura di rischio osservata Se il tempo di osservazione è molto breve I e CI danno risultati simili Per malattie acute e di breve durata talvolta può essere usata anche la prevalenza Se il tempo di osservazione di una comunità è relativamente lungo l’incidenza è la migliore stima del rischio da utilizzare

Quali parametri d’outcome utilizzare per misurare la relazione di occorrenza (Incidenze cumulative o tassi)??? I1= 0.02 mese-1 I0= 0.01 mese-1 Si nota che al passare del tempo il rischio relativo tende a 1 mentre il rate ratio rimane invariante. tempo 0-1 anno 0-2 anni 0-10 anni CI1 .21 .38 .91 CI0 .11 .21 .70 CI1/CI0 1.88 1.79 1.30 I1/I0 2

: CI1/CI0  1 Per t  0 : CI  I : CI1/CI0  I1/I0 Per periodi di tempo molto brevi (in cui I possa considerarsi costante) e per CI < 0.01 (quanto più breve è il periodo di tempo tanto più piccolo è CI) CI=It e di conseguenza il rapporto tra rischi tende ad uguagliare il rapporto tra tassi. Per t  : CI = 1- e-It  1 : CI1/CI0  1 Per t  0 : CI  I : CI1/CI0  I1/I0

ODDS RATIO

Numero di cardiopatie ischemiche in funzione del tipo di personalità (Western Collaborative Group Study). CHD NO CHD Tipo A 178 1.411 1589 Tipo B 79 1.486 1565 257 2.897 3154 Coorte di individui tra i 34 e i 59 anni seguiti per un periodo di 8 anni tipo A: competitivo, apprensivo tipo B: rilassato e non competitivo

pr (CHD/A) = 178/1589 = 11.2% pr (CHD/B) = 79/1565 = 5.04% INCIDENZE CUMULATIVE 11.2 RR = = 2.22 5.04

Def: Se E è un evento di interesse, definiamo ODDS: Una misura di associazione spesso utilizzata è l’ODDS ratio (rapporto tra odds) Def: Se E è un evento di interesse, definiamo ODDS: P(E) P (malattia)  = = 1-P(E) P (non malattia) L’ODDS di malattia per il tipo A è: 178/1589 178 = 0.126  1/8 = 1411/1589 1411 L’ODDS di malattia per il tipo B è: 79/1565 79 0.053  1/19 = = 1486/1565 1486 L’ODDS RATIO (OR) E’ IL RAPPORTO TRA L’ODDS DI MALATTIA NEGLI ESPOSTI E QUELLO DEI NON ESPOSTI 0.126 OR = = 2.37 0.053

In generale, quando i dati di uno studio sull’associazione tra malattia ed esposizione vengono presentati in una tabella 2X2: malattia + - + esposizione - a b c d odds di malattia tra gli esposti: a/b odds di malattia tra i non esposti: c/d Proprietà: - per malattie rare OR - RR - per malattie rare OR = I1 / I0 - il rapporto tra odds di malattia = al rapporto tra odds di esposizione!!! Infatti: odds di esposizione tra malati = a/c odds di esposizione tra i non malati = b/d a/c ad = b/d bc

Disegno dello studio caso-controllo Casi (Con malattia) a c a+c Controlli (senza malattia) b d b+d Esposti Non Esposti Totale odds di esposizione tra i casi = a/c odds di esposizione tra i controlli = b/d odds ratio: a*d c*b

Esercizio: Distribuzione dei fattori di rischio per casi e controlli : IIIe-et-Vilaine study of oesophageal cancera a Data taken from Tuyns et al. (1977) Cases 29 75 51 45 78 58 33 31 Controls 386 280 87 22 447 178 99 51 Alcool (g/day) 0-39 40-79 80-119 120+ Tabacco (g/day) 0-9 10-19 20-29 30+

Relazione tra tipo di disegno stimabilità dei parametri e potenza Peso alla nascita <2500 >2500 <20 >20 10 40 50 15 135 150 25 175 200 RR=2 2 = 2.58 The devil Knows Peso alla nascita <2500 >2500 Random sampling Peso alla nascita <2500 >2500 <20 >20 0.05 0.20 0.25 0.075 0.675 0.75 0.125 0.875 1.00 Coorte <20 >20 20 80 100 10 90 100 30 170 200 RR=2 2 = 3.18 RR=2 Caso-controllo Peso alla nascita <2500 >2500 <20 >20 40 23 63 60 77 137 100 100 200 OR=2.25 2 = 5.93

Relazione tra tipo di disegno stimabilità dei parametri e potenza Parametri di occorrenza tutti rischi condizionali all’esposizione odds d’esposizione Parametri di relazione tutti tutti se nota la P di esposizione odds ratio Test sulla associazione 2 = 2.58 2 = 3.18 2 = 5.93 RANDOM SAMPLING COORTE CASO-CONTROLLO

Esercizio su articolo Bobbio Lancet

Helsinki Heart Study (RCT) Gemfibrozil (G: 2051) vs Placebo (P:2030) trattamento Eventicard. morti CI mortalità G 56 45 2.73% 2.19% P 84 42 4.14% 2.07%

Helsinki Heart Study (RCT) RD (card.) = 2.73-4.14 = -1.41% RR =2.73/4.14 = 0.659 RRR=RR-1=(0.659-1)*100=34% DEF= (100-2.73%)-(100-4.14)= NNT =1/0.0141=71 RRM(mort) =[(2.19/2.07)-1]*100= 6%