Nuove linee guida nel bambino ESPGHAN 2012 Sergio Amarri Pediatria Azienda Ospedaliera Santa Maria Nuova Reggio Emilia

Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2012; 54: 136-160 European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (società europea di gastroenterologia, epatologia e nutrizione pediatrica) Guidelines for the diagnosis of Coeliac Disease Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2012; 54: 136-160

Definizione di celiaca Patologia intestinale glutine-sensibile in individui geneticamente predisposti Attuale (precedente) definizione basata su: Presenza di lesioni intestinali Lesioni e sintomi causati dal glutine Predisposizione genetica (sierologia non inclusa nella definizione)

La celiachia come patologia intestinale glutine - sensibile ESPGHAN 1969 Diagnosi basata su: Mucosa digiunale alterata a dieta con glutine Osservazione di un netto miglioramento a dieta senza glutine Ripresa del danno mucosale dopo challenge con glutine

“Vecchio” Protocollo ESPGAN 1° biopsia a dieta CON glutine 2° biopsia dopo un anno di dieta SENZA glutine 3° biopsia dopo alcuni mesi di dieta CON glutine (challenge)

Criteri ESPGHAN per la diagnosi di malattia celiaca 1990 Criteri necessari: Istologia tipica (atrofia villi e iperplasia cripte) Risposta clinica e sierologica alla dieta senza glutine Di aiuto: Anamnesi e sintomi compatibili con celiachia Sierologia positiva

Acquisizioni ultimi anni Malattia celiaca come malattia multi- sistemica (autoimmune) Aumento delle informazioni sulla genetica e sulle strette connessioni con il sistema HLA Transglutaminasi tissutale riconosciuto come principale antigene associato alla celiachia

Altre acquisizioni Alta specificità test sierologici e correlazione tra titolo anticorpi anti- transglutaminasi e gravità del quadro clinico Ampio spettro del danno istologico, fino alle lesioni minime e persino all’assenza di alterazioni

Definizione di celiachia La celiachia è una malattia immuno- mediata sistemica indotta dalle prolamine del grano e di altri cereali tossici in soggetti geneticamente suscettibili, caratterizzata dalla presenza di una combinazione variabile di manifestazioni cliniche glutine- dipendenti, anticorpi specifici della celiachia, aplotipi HLA DQ2 e DQ8 e enteropatia

Forme di malattia celiaca Tipica o atipica Patologica Silente Sierologia Patologica Potenziale o latente Mucosa Normale

Celiachia sintomatica Spettro celiachia Celiachia sintomatica Segni e sintomi gastrointestinali ed extra- gastrointestinali Celiachia silente Anticorpi presenti, HLA e biopsia intestinale compatibili con celiachia, nessun segno e sintomo tipico Celiachia potenziale Anticorpi presenti, HLA compatibile ma assenza di danno intestinale. Con o senza sintomi, può anticipare una enteropatia

Danno intestinale Enteropatia lieve grave

Cerchiamo la celiachia in bambini e adolescenti con: Sintomi classici Sintomi così detti “atipici” o extra- gastrointestinali Malattie associate: diabete tipo 1, tiroidite ed epatite auto-immune, deficit IgA, Sindromi di Down, Turner e Williams Parenti di 1° grado di celiaca/o

Genetica: HLA Rischio maggiore attribuito ai marcatori genetici HLA DQ2 e HLA DQ8 E’ molto improbabile che soggetti negativi per questi geni siano celiaci Test HLA ha scarsa specificità per celiachia HLA negatività in soggetti a rischio rende molto improbabile la malattia, e quindi poco utile lo screening sierologico

HLA si raccomanda quindi: Tipizzazione HLA DQ2 e DQ8 nei casi di diagnosi incerta: risultato negativo = diagnosi improbabile Screening per celiachia nei gruppi a rischio (malattie associate e parenti) iniziando con tipizzazione per HLA DQ2 e DQ8

Gli anticorpi più specifici Anticorpo anti-transglutaminasi tissutale 2 (anti- TG2) Anticorpi anti-endomisio (EMA) Anticorpi anti-peptidi della gliadina deamidati (anti-DGP) Necessario attento controllo qualità Referti standardizzati e confrontabili Attenzione a IgA totali, età, assunzione di glutine e eventuale impiego immunosoppressori

Sierologia: raccomandazioni Primo passo verso la diagnosi è la ricerca di anticorpi specifici Il test deve essere eseguito a dieta contenente glutine Come primo test anti-TG2 o EMA su sangue Sempre IgA totali e in caso di deficit dosare anticorpi di classe IgG

Sierologia raccomandazioni Kit rapido non sostituisce le prove di laboratorio, un risultato + o - al test rapido va comunque confermato Gli anticorpi di classe IgG o IgA anti-gliadina NON devono essere usati per la diagnosi di celiachia Test anti-DGP possono essere utilizzati nei bambini che sono negativi agli altri test, soprattutto se hanno < 2 anni

Correlazione sierologia/istologia La gravità della lesione istologica correla con i valori di anti-TG2 IgA anti-TG2 IgA specificità = 93% (92-95) EMA specificità 96% (94-98) Con questi numeri la biopsia è ancora necessaria?

Biopsia: raccomandazioni La biopsia per istologia PUO’ essere omessa quando i soggetti sono: Sintomatici anti-TG2 IgA alti (> x 10 valori normali), confermati da positività EMA HLA DQ2/8 positivi Follow up a dieta senza glutine deve mostrare miglioramento significativo dei sintomi e normalizzazione dei test sierologici

Diarrea Arresto del peso Addome globoso Pallore Ipotonia Vomito Anoressia Edemi Crisi celiaca

Sintomi meno tipici di celiachia Stipsi Dolore addominale ricorrente Vomito Epatite Anemia sideropenica Artrite Bassa statura Pubertà ritardata Stomatite aftosa Difetti dello smalto dentario Osteopenia/osteoporosi Rachitismo Alopecia Dermatite erpetiforme

Biopsia raccomandazioni anti-TG2 IgA lievemente positivi e EMA negativi diagnosi meno probabile: necessaria biopsia Sintomi molto tipici e sierologia negativa: raccomandata comunque la biopsia

Mucosa con lieve danno intestinale Il solo reperto di linfocitosi intra-epiteliale, di mucosa non atrofica è poco specifico di celiachia. 10% è glutine dipendente Gamma/delta  = maggior probabilità di celiachia Linfocitosi intra-epiteliale apice villi tipico celiachia Depositi intestinali di IgA anti-TG2 sono molto specifici per celiachia

Depositi intestinali di IgA anti-TG2 JPGN 2008; 47: 436-442

Biopsia: raccomandazioni Anti - TG2 e EMA negatività = diagnosi molto improbabile Lesioni lievi (Marsh 1) vanno supportate con analisi addizionali (sierologia, HLA, conta linfociti intra-epiteliali, /, depositi intestinali IgA anti-TG) prima di arrivare ad una diagnosi di celiachia

Biopsia: raccomandazioni Biopsie tramite endoscopia 4 biopsie in seconda e terza porzione duodeno e una nel bulbo Corretto orientamento mucosa Referto deve includere: siti prelievi bioptici, descrizione grado di orientamento, villi, cripte, rapporto villi/cripte, numero IEL, si raccomanda classificazione di Marsh Oberhuber

Biopsia: raccomandazioni NON è necessario controllare con seconda biopsia i pazienti a dieta senza glutine. Sintomi scomparsi e normalizzazione della sierologia sono sufficienti a conferma della diagnosi La mancata risposta clinica alla dieta implica attenta valutazione della compliance e ulteriori analisi, che possono includere altre biopsie

Challenge: raccomandazioni Non è obbligatorio, si riserva a circostanze particolari Indicato nei dubbi sulla diagnosi iniziale: soprattutto quando la sierologia era negativa all’esordio NON effettuarlo < 5-6 anni di età e durante la crescita puberale Va fatto sotto controllo medico, gastroenterologo pediatra

Challenge: raccomandazioni Prima di un challenge assicurarsi di avere istologia e HLA Dieta con glutine di almeno 15 gr/die Considerato positivo se sierologia diventa positiva, compaiono sintomi o ricade istologia Considerare concluso challenge se > 2 anni di dieta con glutine la sierologia e i sintomi non cambiano

Algoritmo per soggetto asintomatico

Algoritmo per paziente sintomatico

Conclusioni La diagnosi basata sulla biopsia si sposta verso una maggior valorizzazione di sierologia e genetica La biopsia non scompare, resta uno strumento fondamentale, ricco di informazioni, assolutamente necessario nei casi meno espliciti/classici

Cosa ci attende Periodo di implementazione e validazione clinica delle linee guida Standardizzazione sierologia Creazione di un punteggio (score) diagnostico e sua validazione

Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2012; 54: 136-160