Workshop 3: “La donna” Donna in gravidanza M. Gargiulo Moderatori: G. Ippolito, M. Moroni Discussant: R. Iardino Donna in gravidanza M. Gargiulo

Infezione acuta: Pazienti Gravide e Rischio di Trasmissione Verticale Il rischio di trasmissione correla con il livello di HIV-1 RNA materno (P < .001) La TARV deve essere considerata per ridurre la trasmissione materno-fetale del virus Maternal HIV-1 RNA Level, % Infants Infected < 1000 copies/mL (n = 57) 1000-10,000 copies/mL (n = 193) 16.6 > 10,000-50,000 copies/mL (n = 183) 21.3 > 50,000-100,000 copies/mL (n = 54) 30.9 > 100,000 copies/mL (n = 64) 40.6 Garcia PM, et al. N Engl J Med. 1999;341:394-402. 1

Trasmissione materno-fetale Il tasso di trasmissione materno-fetale di HIV è inferiore allo 0,5% quando la donna venga trattata con la HAART e la carica virale sia inferiore a 50 c/mmc Townsend CL et al. AIDS 2008 Warszawski J et al. AIDS 2008

Casi Pediatrici di AIDS - Notiziario CoAIDS ISS (dati al 31/12/2009)

Casi Pediatrici - Notiziario CoAIDS ISS (dati al 31/12/2009)

Uso di terapia antiretrovirale pre-AIDS per modalità di trasmissione - Notiziario CoAIDS ISS (dati al 31/12/2009)

Caratteristiche della TARV in gravidanza (Dati dal Progetto per la Sorveglianza Naz. sull’uso degli ARV in Gravidanza al 12/07) Gravidanze sorvegliate 1.200 Esiti di gravidanza 1.000 Neonati sorvegliati 800 Età (media) 30 anni CD4+ (media) 500 c/mmc Non italiane 45% Gravidanze non pianificate 50% Diagnosi HIV in gravidanza 23%

NRTI presenti in tutti i regimi IP 40% NNRTI 40% Caratteristiche della TARV in gravidanza (Dati dal Progetto per la Sorveglianza Naz. sull’uso degli ARV in Gravidanza al 12/07) NRTI presenti in tutti i regimi IP 40% NNRTI 40% Regimi con soli NRTI 20% Regimi controindicati 20% Tarv unicamente al parto 2% Nessuna Tarv 1%

Migliorare il Collegamento all’ Assistenza Sanitaria delle Donne HIV in Gravidanza Capire e rispondere alle motivazioni per il rifiuto del test Testare per HIV appena possibile; alle donne che rifiutano il test riproporlo alle visite successive - Le donne a rischio elevato dovrebbero essere ritestate nel terzo trimestre[1] Le donne che giungono al parto senza test per HIV dovrebbero essere screenate con un test rapido Molte donne che non hanno eseguito il test HIV in gravidanza avanzata o al momento del parto sono straniere, povere, disoccupate e con esistenze disagiate Il collegamento all’assistenza richiede risorse e grande attenzione[2] 1. Branson BM, et al. MMWR Recomm Rep. 2006;55:1-17. 2. Cohen MH, et al. Matern Child Health J. 2008;12:258-576. 9

Aumentare l’accettazione del test per HIV di Routine in Gravidanza Inserire il test per HIV nell’assistenza di routine può aiutare a ridurre lo stigma[1] Il test per HIV esteso a tutte le donne in gravidanza può evitare la necessità del counselling pre-test [2] La non necessità di un esplicito consenso scritto nelle donne in gravidanza può aumentare il numero dei test La routine del test opt-out può ridurre le barriere amministrative[3] 1. Branson BM, et al. MMWR Recomm Rep. 2006;55:1-17. 2. Institute of Medicine, National Research Council. Reducing the odds: preventing perinatal transmission of HIV in the United States. Washington, DC: National Academies Press; 1999. 3. Institute of Medicine. HIV screening and access to care: exploring barriers and facilitators to expand HIV testing. Washington, DC: National Academies Press; 2010. 10

Gravidanza e Terapia ARV La diagnosi di infezione da HIV nella donna prima o durante la gravidanza è critica per: Fornire la terapia ottimale alla donna infetta e al neonato Ridurre la tramissione materno-fetale perinatale 1 La terapia ARV o la profilassi perinatale è raccommandata per tutte le donne gravide HIV-infette con qualsiasi valore di HIV RNA o conta di linfociti CD4+1,2 Il regime ARV dovrebbe essere individualizzato basandosi su:2 L’età gestazionale della gravidanza Le raccomandazioni della terapia ARV per la salute della donna infetta L’efficacia del regime ARV per la prevenzione della trasmissione perinatale di HIV Gli effetti dei farmaci o dei regimi sul feto/neonato, l’outcome della gravidanza e della madre (conosciuto, sospetto o altro) Gli studi della resistenza di HIV ai farmaci ARV L’assistenza supportiva addizionale 2 La profilassi della trasmissione materno-fetale include il parto cesareo elettivo 1. DHHS Guidelines. Revision 3 November 2008 Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf 2. Public Health Service Task Force Guidelines (pregnant HIV-infected women), DHHS, July 2008

Scenari clinici Gravida HIV+ che sia in terapia arv attuale Gravida HIV+ che non abbia mai ricevuto terapia arv a) ma necessiti la terapia arv per la propria salute b) non necessiti la terapia arv ma richieda la profilassi arv per prevenire la trasmissione materno-fetale Gravida HIV+ che ha ricevuto in passato la terapia arv o una profilassi ma non assuma attualmente alcun farmaco arv

Treatment of HIV Pregnant Women EACS 2009 Pregnant women should be monitored every month and as close as possible to the predicted delivery date. Criteria for starting ART in pregnant women (see different scenarios) Same as for non pregnant Objective of treatment in pregnant women Full Plasma HIV RNA suppression by third trimester and specifically at time of delivery Resistance testing Same as for non pregnant, i.e. before starting ART and in case of virological failure SCENARIO 1. Women becoming pregnant while already on ART 2. Women becoming pregnant while treatment naïve and who fulfil the criteria (CD4) for initiation of ART 3. Women becoming pregnant while treatment naïve and who do not fulfil the criteria (CD4) for initiation of ART 4. Women whose follow up starts after W28 of pregnancy 1. Maintain ART but switch drugs that are potentially teratogenic 2. Start ART at start of 2nd trimester is optimal 3 Start ART at start of W28 of pregnancy (at the latest 12 weeks before delivery) ; start earlier if high plasma viral load or risk of prematurity 4. Start ART immediately

Treatment of HIV Pregnant Women Antiretroviral regimen in pregnancy Same as non pregnant, Except avoid EFV ABC, NVP and TDF not to be initiated but continuation is possible if started before pregnancy Among PI/r, prefer LPV/r or SQV/r ZDV should be part of the regimen if possible Drugs contra-indicated during pregnancy Efavirenz, ddI + d4T, Triple NRTI combinations IV zidovudine during labour Benefit uncertain if Plasma HIV RNA < 50 c/ml Single dose nevirapine during labour Not recommended Caesarean section Indicated except if Plasma HIV RNA < 50 c/ml at W34-36

Nelle pazienti naives: in ogni scenario GRT: raccomandato prima di iniziare la terapia HAART e/o la profilassi arv e se vi è una virosoppressione subottimale Mai EFV o altri farmaci potenzialmente teratogeni o tossici per la madre (d4T/ddI) Raccomandato sempre, quando possibile, l’uso di ZDV come componente del regime arv Non utilizzare NVP nel regime se la donna ha CD4+ ≥ 250/mmc (aumento del rischio di severa epatossicità) Intrapartum continuare la HAART per os mentre ZDV viene data per infusione Parto cesareo di elezione se alla 38 settimana HIVRNA> 1000/mmc

Linee guida italiane - 2010

ARV DRUGS FOR TREATING PREGNANT WOMEN AND PREVENTING HIV INFECTIONS IN INFANTS WHO 2010

Modalità del parto per evitare MTCT Il taglio cesareo può non essere più sicuro del parto vaginale in gravidanze a termine in donne con HIVRNA <400c/mmc (Warszawski J. et al. AIDS 2008) Ragioni della scelta della modalità del parto cesareo Il livello di HIVRNA La scelta della madre (ruolo del counselling) Le controindicazioni ostetriche al parto vaginale (Rodrigues et al. Gynecol Obstet Fertil 2006)

Results of Major Studies on Antiretroviral Prophylaxis to Prevent Mother-to-Child HIV Transmission. (DHHS 7/2008) PETRA trial, South Africa, Tanzania and Uganda [6] Breastfeeding and formula feeding Antenatal, IP/PP ZDV + 3TC vs IP/PP ZDV + 3TC vs IP-only ZDV + 3TC vs placebo Short (from 36 weeks); oral IP Short (1 week), mother and infant • 5.7% at 6 weeks for AP/IP/PP ZDV + 3TC, 8.9% for IP/PP ZDV + 3TC, 14.2% for IP-only ZDV + 3TC and 15.3% for placebo (efficacy compared with placebo: 63%, 42%, and 0%, respectively) • 14.9% at 18 months for AP/IP/PP ZDV + 3TC, 18.1% for IP/PP ZDV + 3TC, 20.0% for IP-only ZDV + 3TC and 22.2% for placebo (efficacy compared with placebo: 34%, 18%, and 0%, respectively) HIVNET 012 trial, Uganda [7] Breastfeeding SD NVP vs. ZDV No AP ARV; oral IP: SD NVP vs oral ZDV SD NVP within 72 hours of birth (infant only) vs ZDV (1 week), infant only • 11.8% in NVP arm vs 20.0% in ZDV arm at 6 to 8 weeks (42% efficacy); 15.7% in NVP arm vs 25.8% in ZDV arm at 18 months (41% efficacy) SAINT trial, South Africa [8] Breastfeeding and formula feeding SD NVP vs ZDV + 3TC No AP ARV; oral IP: SD NVP vs ZDV + 3TC SD NVP within 48 hours of birth (mother and infant) vs ZDV + 3TC (1 week), mother and infant • 12.3% in SD NVP arm vs 9.3% in ZDV + 3TC arm at 8 weeks (difference not statistically significant, p=0.11) Perinatal HIV Prevention Trial (PHPT-1), Thailand [9] Formula feeding Four ZDV regimens with different durations of AP and infant PP administration, no placebo Long (from 28 weeks), short (from 36 weeks); oral IP Long (6 weeks), short (3 days), infant only • Short-short arm stopped at interim analysis (10.5%); MTCT 6.5% in long-long arm vs 4.7% in long-short arm and 8.6% in the short-long arm at 6 months (no statistical difference); in utero transmission significantly higher with short vs long maternal therapy regimens (5.1% vs 1.6%)

Profilassi Intrapartum e Profilassi neonatale L’infusione di ZVD intrapartum è, ad oggi, sempre raccomandata La profilassi del neonato, con ZDV per 6 settimane, è raccomandata a tutti i neonati esposti ad HIV iniziando 6-12 ore dalla nascita. Si può aggiungere un secondo farmaco, 3TC o sdNVP - nei paesi in via di sviluppo - se la madre non ha ricevuto tarv prima del parto Terapia a 3 F per nati da madri non trattate o con viremia rilevabile nonostante la tarv di combinazione

Tossicità dei farmaci arv in gravidanza Sulla crescita uterina Teratogenicità Carcinogenicità Tossicità specifiche (mitocondriale degli NRTI) Tossicità degli NNRTI (NVP e EFV) Tossicità PI (parto pretermine e complicanze glicometaboliche)

Potenziale Teratogenico degli ARV FDA category Drug class Drug B NRTI ddI, FTC, TDF NNRTI NVP PI ATV, DRV, NFV, RTV, SQV Entry inhibitors T-20 , MVC C ABC, 3TC, d4T, ddC, ZDV DLV APV, FPV, IDV, LPV/r, TPV Integrase inhibitors RGV D EFV Adequate and well-controlled studies of pregnant women fail to demonstrate a risk to the foetus during the 1st trimester of pregnancy (and no evidence exists of risk during later trimesters) Animal reproduction studies fail to demonstrate a risk to the foetus, and adequate but well-controlled studies of pregnant women have not been conducted Safety in human pregnancy has not been determined; animal studies are either positive for foetal risk or have not been conducted, and the drug should not be used unless the potential benefit outweighs the potential risk to the foetus Positive evidence of human foetal risk that is based on adverse reaction data from investigational or marketing experiences, but the potential benefits from the use of the drug among pregnant women might be acceptable despite its potential risks Public Health Service Task Force Guidelines (pregnant HIV-infected women), DHHS, July 2008

Antiretroviral Pregnancy Registry (APR): birth defects prevalence for 1st trimester exposure to ARVs with> 200 reported exposures Squires K, et al. ICAAC, San Francisco, 2009 H-917

Effetti della gravidanza sulla biodisponibilità dei farmaci In gravidanza si modifica: l’assorbimento, la distribuzione, l’eliminazione dei farmaci. Il transito intestinale è prolungato, aumenta l’acqua e il grasso corporeo con incremento della gittata cardiaca e della ventilazione e del flusso plasmatico di rene e fegato. Diminuisce la concentrazione delle proteine plasmatiche Aumenta il riassorbimento renale del sodio Si modificano le catene enzimatiche epatiche

Effetti della gravidanza sulla biodisponibilità dei farmaci Vi è un trasporto placentale dei farmaci Vi è una compartimentalizzazione dei farmaci nell’embrione/feto e placenta Vi è una biotrasformazione dei farmaci da parte del feto e della placenta e una eliminazione dei farmaci da parte del feto

La farmacocinetica degli ARV in Gravidanza La farmacocinetica (PK) di alcuni ARV è condizionata dalla gravidanza1 NRTIs ZDV, 3TC, ddI, d4T, ABC: non è alterata in maniera significativa1 TDF: AUC and Cmax  durante il 3° trimestre vs il postpartum2 NNRTIs NVP: Non alterata in maniera significativa1 PIs NFV, IDV, SQV e RTV: i livelli plasmatici durante la gravidanza 1,3 LPV/r4 400/100 mg BID: ~50%  dei livelli plasmatici vs postpartum 533/133 mg BID (soft gel caps): adeguati livelli durante il 3° trimestre (ma eccessivi livelli a 2 settimane postpartum) 1. Public Health Service Task Force Guidelines (pregnant HIV-infected women), DHHS, July 2008 2. Burchett S, et al. 14th CROI 2007 (Poster 738b) 3. Read J, et al. 14th CROI 2007 (Poster 740) 4. Mirochnick M, et al. 13th CROI 2006 (Poster 710)

ARV in gravidanza: PIs vs NVP La farmacocinetica allo Steady-state valutata durante il 3° trimestre nelle donne (n=68) NFV, LPV/r or NVP All + 2 NRTIs Livelli di [c] di valle inadeguati più comuni con NVP che con PIs % delle donne con viral load rilevabile (>50 c/mL) LPV/r: 15.4% NVP: 22.2% NFV: 41.7% Patients with adequate Ctrough (%) Ctrough = concentrazione plasmatica adeguata (predose) , definita come NFV: 0.8 g/mL; LPV 4.0/1.0 g/mL (pazienti ARV experienced/naïve ); NVP 3.1 g/mL Baroncelli S, et al. Ther Drug Monit 2008 Aug 23;

Utilizzazione dei nuovi farmaci arv in gravidanza DRVr ETV T-20 3TC AZT (Sued et al. 2008) DRVr ETV T-20 FTC TDF (Furco et al. 2008) DRVr in monoterapia (Ripamonti et al. 2009) DRVr T-20 (Ripamonti et al. 2009) Tutti case-report, utilizzati in donne multifallite, con MDR-HIV, tutti con studio della PK nella madre e nel cordone ombelicale

Buon Natale !!!