Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (II)

Le subunità bg attivano una isoforma specifica di fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI-3Kg) Fosfatidilinositolo- 3 Fosfato

p110 g p101

L’isoforma gamma di PI3K svolge un ruolo essenziale nel movimento e reclutamento leucocitario in siti di flogosi

FRONT/LEADING EDGE Focal adhesion Focal contactat REAR/UROPOD

Myosin-mediated contractility receptors Enzymes, adaptors, enzyme regulators, scaffolds Activation of GEFs RhoGTPasi Proteins implicated in binding, nucleation, severing, stabilization of actin and in actin-myosin interaction and contractility Actin polymerization and Myosin-mediated contractility

bg Rho GEF Ga13 Ras GEF associazione a lipidi Ca-dipendente Ser/Thr kinase Ras binding Ga13 Ras GEF Legame a calmodulina I GEFs presentano diversi domini che permettono di spiegare i loro diversi meccanismi di attivazione. La famiglia più numerosa è rappresentata dalla famiglia Dbl che presenta un DH (Dbl homology) e un PH domain. Una nuova famiglia di GEFs per Cdc42/Rac (le proteine DOCK) non presenta invece i domini DH/PH pur legandosi a PIP3.

Guanine nucleotide Exchange Factor GTPase Activating Protein Guanine nucleotide Dissociation Inhibitor

PRINCIPALI FAMIGLIE DI “SMALL GTP-BINDING PROTEINS E LORO FUNZIONI Sopravvivenza e Proliferazione cellulare Ras Rho Riorganizzazione del citoscheletro, Adesione, Movimento, Trascrizione genica Rab Traffico di membrana Arf Neosintesi di PtIns (4,5)P2 Attivazione di Fosfolipasi D Riorganizzazione del citoscheletro

Forme di organizzazione del citoscheletro di actina Lamellopodio/i Filopodio/i “stress fibers” “focal adhesions”/ “focal contacts”

ACCOPPIATI A PROTEINE G TRIMERICHE L’ATTIVAZIONE PIASTRINICA DIPENDE FORTEMENTE DALLA STIMOLAZIONE DI RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G TRIMERICHE ADESIONE AGGREGANTI ESOGENI AGGREGANTI ESOGENI GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI aIIbb3 “RILASCIO” DI AGGREGANTI ENDOGENI SECREZIONE a GRANULI AGGREGAZIONE PRIMARIA AGGREGAZIONE SECONDARIA AGGREGANTI ESOGENI

GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI COLLAGENE VWF TROMBINA CATECOLAMINE (a2Rs) PAF TROMBINA CATECOLAMINE (a2Rs) PAF GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI aIIbb3 TROMBOXANO A2 ADP SECREZIONE a GRANULI AGGREGAZIONE PRIMARIA AGGREGAZIONE SECONDARIA TROMBINA PAF

GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI TROMBINA CATECOLAMINE (a2Rs) ADP PAF ADESIONE TROMBINA CATECOLAMINE (a2Rs) ADP PAF - ASPIRINA E ALTRI FANS - TROMBOXANO A2 GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI aIIbb3 AGGREGAZIONE PRIMARIA SECREZIONE a GRANULI AGGREGAZIONE SECONDARIA TROMBINA PAF

ESPRESSA COSTITUTIVAMENTE NELLA GRAN PARTE DEI TESSUTI INDOTTA DA CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE, MA COSTITUIVAMENTE ESPRESSA NELL’ENDOTELIO Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) tradizionali Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib

Gai Gaz Gaq Gaq Gaq Ga12/13 Ga12/13 ADP ADP Thrombin TXA2 Thrombin Epinephrine TXA2 a2A-AR TPa/b P2Y12 P2Y1 PAR-1/4 Gai Gaz Gaq Gaq Gaq Thrombin TXA2 PAR-1/4 TPa/b Ga12/13 Ga12/13

Gai Gaz Gaq Gaq Gaq Ga12/13 Ga12/13 ADP ADP Thrombin TXA2 Thrombin Epinephrine TXA2 a2A-AR TPa/b P2Y12 P2Y1 PAR-1/4 Gai Gaz Gaq Gaq Gaq PLCb Adenylate Cyclase: cAMP PI3Kg (via bg) PLC (via bg) Thrombin TXA2 PAR-1/4 TPa/b Ga12/13 Ga12/13 Rho PTKs, PLCg

NO

NO KGD/RGD mimetic bivalirudin prasugrel Usati in PCI: Percutaneous coronary intervention KGD/RGD mimetic

proteine G trimeriche è l’internalizzazione del recettore Uno dei meccanismi di spegnimento della trasduzione del segnale dipendente da proteine G trimeriche è l’internalizzazione del recettore

Prima di mediare l’internalizzazione, l’arrestina lega proteine che possono trasdurre il segnale