METODI DI INDAGINE SCIENTIFICA a cura di Viviana Cancellieri T&C MANUALE DI RIFERIMENTO PER IL PERSONALE SANITARIO DEGLI OSPEDALI a cura di V.Cancellieri- T&C srl

dr.ssa Viviana Cancellieri Obiettivi degli slide kit Gli slide kits sono stati costruiti per essere uno strumento didattico a diposizione del Farmacista che voglia sostenere, promuovendo azioni di Formazione e l’aggiornamento sui differenti aspetti legati alla gestione complessiva del farmaco di tutto il personale, laureato e non dei Reparti e dei Servizi della propria realtà organizzativa. Gli slide kits contengono, per ogni argomento trattato, la normativa più recente di riferimento, i metodi e gli strumenti validati a livello istituzionale e internazionale ed esempi di applicazione, che sono da utilizzare come strumenti ed esercizi didattici. Nella speranza che quest’iniziativa possa essere un valido aiuto per la diffusione in tutti i professionisti sanitari delle conoscenze sulla complessa realtà della Farmacia ospedaliera e territoriale, oltre che delle competenze necessarie per agire in sicurezza, auguro a tutti Voi buon lavoro dr.ssa Viviana Cancellieri a cura di V.Cancellieri- T&C srl

Disclaimer Gli autori e redattori del sito “Farmacisti Janssen Cilag” sono Medici, Farmacisti, Ingegneri esperti di rischio clinico e di management sanitario. Quanto riportato deriva da fonti ufficiali del Ministero della Salute, dell’Agenzia italiana del Farmaco e altre fonti istituzionali e da affidabili studi scientifici, accompagnato dai relativi riferimenti bibliografici, oltre che dalla esperienza maturata dagli Autori in oltre 10 anni di formazione rivolta al personale sanitario ospedaliero e territoriale in tutta Italia. In ogni caso, le informazioni fornite, gli esempi costruiti su procedure organizzative e gestionali, sono da intendersi come di natura generale ed a scopo puramente divulgativo ed illustrativo. Gli Autori declinano ogni responsabilità riguardo a possibili errori, dimenticanze o erronee interpretazioni presenti in queste pagine. a cura di V.Cancellieri- T&C srl

METODI DI INDAGINE SCIENTIFICA Cosa troviamo in questo slide kit STORIA RECENTE DEL PENSIERO SCIENTIFICO IL METODO SCIENTIFICO TIPOLOGIE DI STUDIO ASSOCIAZIONE E MISURE DI CAUSA EFFETTO FASI DI SVILUPPO DI UN FARMACO CONCLUSIONI Vedi anche glossario……….. Per approfondimenti:C. Signorelli:”Elementi di metodologia epidemiologica”, ed. VII, Soc. ed. Universo, 2009

Farmacovigilanza attiva Studio delle reazioni avverse ai farmaci (ADR) Segnalazione spontanea: miglioramento della qualità e riduzione della sottonotifica promozione di studi epidemiologici ad hoc

Perché questa sezione Per poter facilitare al Farmacista la realizzazione di progetti che integrino la visione farmacocentrica (farmacia clinica) con la visione antropocentrica (pharmaceutical care cura del soggetto uomo), dove l’interlocutore principale é il paziente, che é colui che ricava il maggiore beneficio dalle attività di osservazione attiva. Sironi. V. “La funzione del farmacista ospedaliero nelle politiche del farmaco. Bollettino SIFO 52,6,2006

Quali competenze servono - Basi di epidemiologia - Conoscenza dei metodi e degli strumenti, dei vantaggi e svantaggi nella loro applicazione per poter scegliere quello più efficace ed applicabile per gli obiettivi che ci poniamo. Regola di Winfield sulle informazioni stradali: - La probabilità di perdersi è direttamente proporzionale al numero di volte che ti dicono: 'Non puoi sbagliare!’-

Storia recente del pensiero scientifico Il metodo scientifico si basa non soltanto sull'osservazione, ma su un processo chiamato «ragionamento ipotetico-deduttivo», che è un processo di generazione dell'ipotesi seguito da tentativi di negare l'ipotesi stessa - cioè un processo basato sulla «falsificazione dell'ipotesi». In sostanza, l'impossibilità di rifiutare l'ipotesi rappresenta la prova migliore della sua veridicità. Pertanto, la forza di una ipotesi dipende dal grado con cui essa può essere confutata. “The task of science is to formulate universal propositions; that it is impossible to prove the truth of an universal proposition, but it is possible to disprove or falsify it; that the best strategy for a scientist is to formulate each proposition so that it will survive the most stringent tests he can devise; and that, when the proposition fails, he formulates a new proposition that passes all the previous tests, and thus begins anew, the cicle of conjecture and refutation” Karl Popper, 1902-1994 a cura di V.Cancellieri- T&C srl

Storia recente del pensiero scientifico I canoni della logica di John Stuart Mill (1806-1873) Primo Canone. Se due o più casi del fenomeno che stiamo indagando hanno solo una circostanza in comune, la sola circostanza per la quale tutti i casi concordano è la causa (o l'effetto) del fenomeno dato. Secondo Canone. Se un caso in cui il fenomeno che stiamo indagando accade e un caso in cui non accade hanno tutte le circostanze in comune eccettuata una e quest'una si presenta soltanto nel primo caso, quella sola circostanza in cui i due casi differiscono è l'effetto, o la causa, o una parte indispensabile della causa del fenomeno. Terzo Canone. Se due o più casi in cui il fenomeno accade hanno soltanto una circostanza in comune, mentre due o più casi in cui il fenomeno non accade non hanno nulla in comune eccettuata l'assenza di quella circostanza, allora quell'unica circostanza, rispetto alla quale i due insiemi di circostanze differiscono, è l'effetto, o la causa, o una parte indispensabile della causa del fenomeno. Quarto canone. Si sottragga da un fenomeno quella parte che, da induzioni precedenti, si sa essere l'effetto di certi antecedenti: il residuo del fenomeno sarà l'effetto degli antecedenti che restano. Quinto Canone. Qualunque fenomeno, che vari in un modo qualsiasi ogni volta che un altro fenomeno varia in qualche modo particolare, è una causa o un effetto di quel fenomeno, o è connesso a quel fenomeno mediante qualche fatto di causazione. J.S. Mills “System of logic rationative and inductive Being a connected view of principles of evidence and methods of scientific investigation”. VIII edizione,1872. Cap. VIII, Libro III, «I quattro metodi della ricerca sperimentale» a cura di V.Cancellieri- T&C srl

Storia recente del pensiero scientifico Applicazione in medicina 1 - Canone dell’accordo Se una malattia si verifica sotto una varietà di circostanze, ma esiste un fattore comune, questo fattore può essere la causa della malattia 2 - Canone della differenza Se le circostanze in cui una malattia si verifica sono simili a quelle in cui la malattia non si verifica, ad eccezione di un fattore, questo fattore può essere la causa della malattia 3 - Canone della variazione concomitante Se un fattore ed una malattia mostrano una correlazione dose-effetto, questo fattore può essere la causa della malattia 4 - Canone dell’analogia Se la distribuzione di una malattia X è simile a quella di un’altra conosciuta, Y, allora x può avere cause in comune con y 5 - Canone del residuo Se un fattore giustifica solo una parte dei casi di malattia, altri fattori devono essere identificati per giustificare i casi residui

Alla ricerca delle prove I Postulati di Evans Evans A.S. (1976) Causation and disease: the Henle-Koch postulates revisited. Yale J. Biol.Med., 49, 175-195. Evans A.S. (1978) Causation and disease: a chronological journey. Am. J. Epid., 108:249-58.

Il metodo scientifico Conclusioni sulla teoria di partenza -causa- 1854- J.Snow:epidemia di colera a Londra: osservazione che la maggior parte dei casi erano vicini ad una sola pompa di irrigazione:chiusura della pompa e fine dell’epidemia. Campione di studio 1° livello inferenza statistica Conclusioni su popolazione (associazione) L’epidemia era data dall’acqua distribuita da una pompa. Senza sapere qual’era la causa scatenante si chiuse la pompa e l’epidemia terminò. 2° livello inferenza scientifica Conclusioni sulla teoria di partenza -causa- Alcuni anni dopo ….. Robert Kock: isolamento dall’acqua del vibrio cholerae e riconoscimento dell’agente patogeno. 3° livello

Associazione statistica È il grado di dipendenza statistica tra una o più variabili. Non significa che esista un rapporto causa effetto tra le variabili in esame. esposizione caffeina patologia infarto I bevitori di caffé sono abitualmente anche fumatori: l’associazione statistica caffè - fumo non implica la stessa forza di associazione tra infarto e fumo. fattore di confondimento fumo

Inferenza statistica È il processo che permette di verificare se una variabile causale può avere determinato i risultati dello studio. Se i risultati di uno studio dimostrano differenze statisticamente significative, possiamo affermare di aver individuato una ASSOCIAZIONE tipi di associazioni 1) nessuna associazione indipendente 2) spuria: bias (sistematico) caso (non sistematico) 3) indiretta 4) causale:diretta e vera errore casuale errore sistematico confounding

Errore casuale Errore casuale: L'errore casuale è qualsiasi errore di misurazione che può incidere con la stessa probabilità in aumento o in diminuzione sul valore misurato. Una serie i singoli scostamenti si annullano reciprocamente.

Inferenza Statistica: Errore Sistematico (associazione artefatta) é necessario correggere lo studio errori nel disegno dello studio: bias soggettivo legato ai fattori che influenzano il giudizio dell’operatore studi in cieco bias di recall legato alla capacità di richiamare in memoria eventi precedenti studi prospettici

Confounding Scelta di una variabile confondente. Il consigliere del Re: "Cosa pensate di fare per la criminalità nelle strade?". Il Re: "Voglio ridurla del 50%". "Ma come ci riuscirete?” "Aprendo nuove strade" . Scelta di una variabile confondente. Una variabile confondente è una variabile alternativa al fattore di rischio reale che è legata in maniera indipendente sia al fattore di rischio che all’esito che si intende valutare. Può essere controllato sia nella fase di disegno che in quella di analisi dei dati. (da "Il mago Wiz" di Brant Parker e Johnny Hart")

Strumenti di controllo del confounding a) Randomizzare b) Selezionare i soggetti - criteri di eleggibilità - match dei soggetti c) Analisi dei dati - stratificazione dei soggetti - applicazione di modelli matematici

Nesso di causalità farmaco–reazione avversa secondo la WHO La valutazione delle relazioni causa - effetto tra le reazioni avverse deve rispondere a queste domande Relazione temporale L’esposizione al farmaco precede temporalmente l’insorgenza dell’ADR Plausibilità biologica Vi é un meccanismo d’azione plausibile riconosciuto che possa spiegare la relazione farmaco -ADR Forza o grado Vi é associazione statistica tra farmaco e ADR (vedi RR – OR) Consistenza del nesso Esistono segnalazioni su casi simili Relazione dose-risposta Se aumento il numero di soggetti trattati o la dose del farmaco come l’ADR si muove in relazione Assenza di confounding Si sono analizzati i fattori di confondimento Reversibilità Se sospendo il farmaco si ha riduzione degli effetti Modificata da: “WHO:Guidelines for setting up and running a Pharmacovigilance Centre

Inferenza scientifica Calcolo delle probabilità che il risultato della associazione tra: evento X (malattia) e variabile Y (farmaco) sia statisticamente significativo. L'inferenza è il processo con il quale da una proposizione accolta come vera, si passa a una proposizione la cui verità è considerata contenuta nella prima. Riferimenti teorema di Bayes, Laplace.

Alcuni semplici calcoli Proportional Reporting Ratio (PRR) Reporting Odds Ratio(ROR) Sono gli analoghi del RR e dell’OR, applicati a database di reazioni avverse. Sistema metrico che compara la proporzionalità esistente tra un evento avverso di interesse ed un farmaco di interesse, con quella tra lo stesso evento avverso e tutti gli altri farmaci nella banca dati. ADR sospetta Altre ADR Farmaco sospetto a b Altro farmaci c d Modificato da: Dott. Marco Tuccori, Divisione di Farmacologia e Chemioterapia,Dipartimento di Medicina Interna,Università di Pisa

Cosa calcolo: Reporting Odds Ratio (ROR) Proportional Reporting Ratio (PRR) PRR = a/(a+b) c/(c+d) Reporting Odds Ratio (ROR) ROR = a/c b/d Modificato da: Dott. Marco Tuccori, Divisione di Farmacologia e Chemioterapia,Dipartimento di Medicina Interna,Università di Pisa

Cosa ottengo Un PRR>2 può essere considerato un segnale sproporzionato e quindi rilevante. I metodi automatizzati supportano le strategie tradizionali di farmacovigilanza. Modificato da: Dott. Marco Tuccori, Divisione di Farmacologia e Chemioterapia,Dipartimento di Medicina Interna,Università di Pisa

Livelli delle tipologie di studio forza dell’evidenza scientifica livello dell’associazione studi clinici randomizzati studi di coorte studi caso controllo secular trends case series case reports

Case Report (segnalazione aneddotica) Descrizione di un caso clinico. Può essere semplicemente segnalato alle autorità regolatorie oppure pubblicato (segnalazione aneddotica). Vantaggi Svantaggi Metodo economico e semplice per generare ipotesi Le ipotesi devono essere comunque testate in studi più rigorosi. Difficilmente può essere utilizzato per trasformare un’associazione in un associazione causale (reazioni avverse molto rare) Glossario di Epidemiologia Clinica ed EBM 2006

Case Series Raccolta di casi accomunati dall’esposizione ad un singolo agente, i cui esiti sono opportunamente valutati e descritti. Vantaggi Svantaggi Permette una semplice stima dell’incidenza n. Eventi / n. esposizioni Non prevede un gruppo di controllo e quindi non può essere usato per validare ipotesi. Normalmente sono generate in una popolazione “geograficamente” ristretta. Glossario di Epidemiologia Clinica ed EBM 2006

Secular trends (analisi) Esaminano un trend (andamento) di esposizione che si presume essere una “causa” e un trend di malattia/evento che si presume essere un effetto, verificando eventuali coincidenze. Vantaggi Svantaggi Fornisce una risposta rapida ad un ipotesi Non permette di evitare i confounding

Studi Caso-controllo Negli studi caso-controllo si seleziona un gruppo A di soggetti che hanno sviluppato una malattia/evento avverso (CASI) e un gruppo B di soggetti con caratteristiche omogenee rispetto a quelli appartenenti al gruppo A ma che non hanno sviluppato lo stesso evento (CONTROLLI). Si va quindi a ricercare a quali fattori/farmaci sono stati esposti nel passato. Vantaggi Svantaggi Possono valutare esposizioni a molteplici fattori Possono studiare eventi rari Realizzazione semplice e rapida Non molto costosi Problemi legati alla selezione del gruppo di controllo Possibili biases di esposizione Glossario di Epidemiologia Clinica ed EBM 2006

Studi Clinici Randomizzati Studi nei quali il ricercatore controlla la terapia che viene somministrata ad ogni partecipante. Normalmente il disegno é di coorte: si seleziona una popolazione omogenea e, in maniera casuale (RANDOM), si assegna ogni paziente al trattamento in studio o al trattamento di controllo (placebo o farmaco di controllo). Utili soprattutto nelle fasi pre-registrative per determinare l’efficacia di un trattamento. Vantaggi Svantaggi Disegno più corretto I più costosi Impossibilità di esporre i soggetti ai fattori di rischio Soggetti ad obiezioni di carattere etico L’unica tipologia di studi che consente protezione da possibili fattori di confondimento Logisticamente i più complessi a cura di V.Cancellieri- T&C srl

Fasi di sviluppo di un farmaco: le sperimentazioni cliniche Studio preclinico Studi clinici di : Fase 1: studi condotti su campione limitato di soggetti volontari sani. Fase 2:studi pilota per valutare la sicurezza a breve termine su campione pazienti Fase 3: studio su gruppi di pazienti per valutare efficacia, sicurezza effetti collaterali = “sperimentazione clinica controllata”. Fase 4: studio dopo la registrazione del farmaco per valutarne l’efficacia e la sicurezza su larghe fasce di pazienti da: C. Signorelli, “Elementi di metodologia epidemiologica, pg 248. 2009 Ministero della Sanità: Circolare 10 luglio 1997 n.8“Recepimento delle linee guida del’Unione europea di buona pratica clinica per l’esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali” . G.U. n.168,21 luglio1997

Gli studi preclinici Sono condotti in vivo e in vitro su colture cellulari o su modelli animali. Obiettivo:definizione di effetti farmacologici e tossicologici predittivi della risposta nell’uomo, non solo prima degli inizio degli studi clinici, ma anche nel corso degli studi stessi Risultati attesi A) Definire un dosaggio sicuro per gli studi clinici B) Identificare gli organi bersaglio per la tossicità e i parametri da monitorare nei pazienti che riceveranno il farmaco

Fase 1 Prima esposizione del farmaco su campione di volontari normalmente sani < 100 soggetti. Monitoraggio costante di parametri vitali dei volontari da parte di personale medico specializzato in strutture che hanno un elevato standard qualitativo. Il disegno è prevalentemente in aperto. Obiettivi: farmacocinetica, metabolismo,biodisponibilità (formulazione), farmacodinamica, dati iniziali di sicurezza, dati preliminari di efficacia). Tipo di osservazioni effettuabili: eventi normalmente lievi e piuttosto comuni. Indicazioni per lo studio successivo di potenziali interazioni. Particolarmente indicata per rilevare gli eventi correlati ad alterazioni sensoriali (rilevazioni oftalmologiche e audiometriche)

Fase 2 Prima esposizione del farmaco nei pazienti (popolazione molto selezionata, circa 200 400 pazienti). Consente la selezione di farmaci realmente efficaci. In aperto (fasi IIa) ma anche in cieco contro placebo (fasi IIb) Obiettivi: A) Determinare l’efficacia B) Valutare la tollerabilità a breve termine (acuto) C) Determinare un intervallo appropriato di dosi e/o schemi terapeutici (dose-finding) D) Identificare il rapporto dose/risposta E) Raccogliere informazioni per studi su popolazioni più numerose Tipo di osservazioni effettuabili: A) Reazioni avverse comuni B) Organi bersaglio di reazione avversa C) ADR tipiche di sottogruppi di pazienti D) Stime di incidenza

Fase 3 Studi con campioni più grandi di pazienti (popolazione meno selezionata rispetto alla fase II, n. soggetti da 1000 - 3000). Verifica la tollerabilità e l’efficacia del farmaco in confronto ad uno standard in un campione numeroso per periodi di trattamento più lunghi (almeno 1 anno). Spesso multicentrici e multinazionali, con disegno in cieco, contro placebo o trattamenti attivi. Obiettivi: A) Valutare l’efficacia a breve e a lungo termine B) Valutare la tollerabilità per esposizioni prolungate (cronica) C) I risultati di questi studi rappresentano la base per la stesura della scheda tecnica del nuovo farmaco Tipo di osservazioni effettuabili: A) Reazioni avverse non comuni B) Alcune reazioni avverse gravi C) ADR tipiche di sottogruppi di pazienti D) informazioni su possibili interazioni

Fase 4 Monitoraggio dei farmaci una volta introdotti nella pratica clinica nella popolazione generale con il metodo della segnalazione spontanea o con studi osservazionali. Questi studi mirano a valutare l’efficacia e la tollerabilità. L’utilizzo di una popolazione più ampia consente di riconoscere effetti collaterali meno comuni e quelli rari.

Conclusioni Le informazioni raccolte durante la fase pre-marketing dei farmaci sono inevitabilmente incomplete per quanto riguarda le possibili reazioni avverse perché: 1) I test negli animali non sono sufficientemente predittivi della sicurezza dei nuovi farmaci sull’uomo 2) Negli studi clinici i pazienti sono selezionati e ridotti nel numero,le condizioni d’uso del farmaco differiscono da quelle della pratica clinica, la durata degli studi è limitata nel tempo 3) Sono spesso incomplete, o non disponibili, le informazioni sulle reazioni avverse rare ma gravi, sulla tossicità cronica, sull’impiego in categorie specifiche o in pazienti fragili (bambini, anziani e le donne in gravidanza) o sulle interazioni con altri farmaci.

Si chiude il cerchio La segnalazione spontanea consiste nella trasmissione alle autorità regolatorie competenti di sospette reazioni avverse osservate, direttamente o su segnalazione dei cittadini, da tutti gli operatori sanitari nella pratica clinica quotidiana.