Amedeo Avogadro University BANDO AICE E FIRE 2012 “Epilessia farmaco-resistente: meccanismi fisiopatologici, aspetti clinici e nuovi approcci terapeutici” Research project Role of ghrelin as a potential antiepileptic neuropeptide in drug-resistant epilepsy Prof. R. Cantello Clinica Neurologica Amedeo Avogadro University Novara

Grelina Dalla radice ''ghre'', che significa '‘crescere'‘ BANDO AICE-FIRE 2012 - Research project: “Role of ghrelin as a potential antiepileptic neuropeptide in drug-resistant epilepsy” Grelina Proteina di 28 aminoacidi scoperta nel 1999 (Kojima et al. 1999) Dalla radice ''ghre'', che significa '‘crescere'‘ “Ghrelin” è acronimo di 'growth hormone-releasing'' = "ghre" con "lin" suffisso tipico per gli ormoni

(es. ippocampo e corteccia cerebrale) BANDO AICE-FIRE 2012 - Research project: “Role of ghrelin as a potential antiepileptic neuropeptide in drug-resistant epilepsy” Il ruolo primario della grelina è la regolazione del metabolismo e dell’appetito (Ghigo et al. 2005). La grelina è prodotta dalle cellule dello stomaco e dall’ipotalamo e riversata nel circolo sanguigno (Kojima et al. 1999) IPOTALAMO il recettore della grelina si trova anche nel cervello nelle aree più coinvolte nello sviluppo dell’epilessia (es. ippocampo e corteccia cerebrale) STOMACO Appetito Peso Recettore GHS-R

Grelina ed epilessia Modelli animali: Pazienti: BANDO AICE-FIRE 2012 - Research project: “Role of ghrelin as a potential antiepileptic neuropeptide in drug-resistant epilepsy” Grelina ed epilessia Modelli animali: Grelina ha un effetto antiepilettico se somministrata in modelli murini con crisi indotte dalla somministrazione di pentilenetetrazolo (Obay et al. 2007, 2008), penicillina (Aslan et al. 2009) o indotte da acido kainico (Lee et al. 2010) Pazienti: Alcuni studi disponibili in letteratura dimostrano una riduzione dei livelli di grelina nei pazienti con epilessia. In particolare Aydin et al. (2011) Riduzione dei livelli ematici di grelina dopo una crisi epilettica

BANDO AICE-FIRE 2012 - Research project: “Role of ghrelin as a potential antiepileptic neuropeptide in drug-resistant epilepsy” Un recente articolo pubblicato su Epilepsia evidenzia l’importanza della GRELINA come un potenziale neuropeptide antiepilettico

(es. ippocampo e corteccia cerebrale) BANDO AICE-FIRE 2012 - Research project: “Role of ghrelin as a potential antiepileptic neuropeptide in drug-resistant epilepsy” IPOTALAMO il recettore della grelina si trova nel cervello nelle aree più coinvolte nello sviluppo dell’epilessia (es. ippocampo e corteccia cerebrale) STOMACO Appetito Peso Recettore GHS-R

BANDO AICE-FIRE 2012 - Research project: “Role of ghrelin as a potential antiepileptic neuropeptide in drug-resistant epilepsy” PROGETTO OBIETTIVO: studiare la fisiopatologia dell’epilessia farmaco-resistente e il ruolo della grelina come potenziale neuropeptide antiepilettico IPOTESI: Riscontro di bassi livelli ematici di grelina nei pazienti con epilessia farmaco-resistente Correlazione fra grelina ed eccitabilità corticale studiata mediante metodica di Stimolazione Magnetica Transcranica (TMS)

BANDO AICE-FIRE 2012 - Research project: “Role of ghrelin as a potential antiepileptic neuropeptide in drug-resistant epilepsy” Soggetti 20 pazienti con diagnosi di Epilessia farmaco-resistente afferenti al Centro Epilessie di Novara 20 pazienti con Epilessia farmaco-sensibile (seizure free) a parità di terapia antiepilettica e condizioni metaboliche 20 controlli sani

Metodi A) Dosaggio livelli grelina acetilata e desacilata a digiuno BANDO AICE-FIRE 2012 - Research project: “Role of ghrelin as a potential antiepileptic neuropeptide in drug-resistant epilepsy” Metodi A) Dosaggio livelli grelina acetilata e desacilata a digiuno B) Misurazione dell’eccitabilità corticale mediante Stimolazione Magnetica Transcranica (TMS) C) Correlazione fra livelli di grelina ed eccitabilità corticale

B) Stimolazione magnetica transcranica BANDO AICE-FIRE 2012 - Research project: “Role of ghrelin as a potential antiepileptic neuropeptide in drug-resistant epilepsy” Metodi (dettaglio) B) Stimolazione magnetica transcranica E’ una tecnica non invasiva di stimolazione della corteccia cerebrale. Consente di studiare il funzionamento dei circuiti neuronali all'interno del cervello ed in particolare l’eccitabilità della corteccia cerebrale. E’ correntemente utilizzata nei più avanzati laboratori di Neurofisiologia per lo studio della fisiopatologia delle Epilessie E’ molto utile per studiare l’effetto dei farmaci (es. antiepilettici) sull’eccitabilità della corteccia cerebrale (Paulus et al. 2008)

BANDO AICE-FIRE 2012 - Research project: “Role of ghrelin as a potential antiepileptic neuropeptide in drug-resistant epilepsy” Risultati attesi Da questo studio ci si attende la dimostrazione del ruolo fondamentale della grelina nella fisiopatologia dell’epilessia farmaco-resistente. In particolare ridotti livelli ematici di grelina saranno correlati a un’aumentata eccitabilità corticale e quindi a una maggiore propensione a sviluppare crisi epilettiche. Questo studio contribuirà a chiarire la fisiopatologia dell’epilessia farmaco-resistente e ad aprire nuove strategie terapeutiche