INQUADRAMENTO DEL DOLORE CRONICO Rocco Mediati INQUADRAMENTO DEL DOLORE CRONICO

DEFINIZIONE Il dolore cronico si può definire dal punto di vista fisiopatologico come quel “dolore che persiste dopo la guarigione della causa che l’ha provocato”. Esso, costituisce di per sé una “ malattia”

Il Prof. G.P. Novelli, nel 1999 lo ha identificato in modo molto chiaro: «Una volta che il dolore ha esaurito la propria funzione di orientamento diagnostico verso la più opportuna terapia causale, esso diventa soltanto inutile malattia e come tale deve essere curato»

19% della popolazione (fino al 40%) Dolore: la prevalenza Dolore cronico non oncologico 19% della popolazione (fino al 40%) Dolore post-operatorio 47–80% in relazione alla procedura chirurgica Dolore oncologico 50–70% in relazione allo stadio della malattia 1 Breivik et al., Pain 2006 ;10:287-333 2.Verhaak et al., Pain 1998:;77:231-9 3 Perkins & Kehlet, Anesthesiology 2000;93:1123-33

Dolore: l’impatto sulla società Il dolore cronico ha un impatto importante sulla vita quotidiana dei pazienti 1,2 effetti sulle relazioni sociali e familiari perdita del lavoro Il dolore cronico inoltre è associato ad un considerevole costo economico 1,3 più della metà dei pazienti con dolore cronico possono essere parzialmente o totalmente disabili per periodi di giorni o mesi; si stima che in Europa si perdono 500 milioni di giornate lavorative l’anno a causa del dolore cronico; tutto questo costa all’economia europea più di 34 miliardi di € 1. Breivik et al., EJP 2006;10:287-333. 2. Bonomi et al., J Am Pharm Assoc 2000;40:402-16 3. OPEN Minds 2005 (www.europeanpainnetwork.com) 5

Dolore – una necessità clinica insoddisfatta: Pain in Europe Survey il più grande studio mai intrapreso sul dolore dati di prevalenza basati su 46.394 interviste dati attitudinali raccolti da 4.839 interviste Breivik H et al. EJP 2006;10:287-33 6

Pazienti obbligati a vivere con dolore – durata In media i malati hanno vissuto con dolore cronico per 5,9 anni Un quinto ha sofferto dolore per > 20 anni Breivik H et al. EJP 2006;10:287-33

Le cause più comuni del dolore Le cause più frequenti del dolore cronico severo sono l’artrite e l’osteoartrite (40%) La localizzazione più comune è quella lombare n=4292 Breivik H et al. EJP 2006;10:287-33

Lo European Pain in Cancer survey (EPIC) è il più grande studio mai effettuato sulla prevalenza, il trattamento e l'impatto del dolore legato al cancro L'indagine coinvolge più di 5.000 pazienti affetti da tumore, che copre 12 diversi Paesi e comprende tutti i tipi di tumore ad eccezione del cancro della pelle. I risultati evidenziano che il dolore è un fattore significativo nel ridurre la qualità della vita nelle persone con il cancro, ed è spesso inadeguatamente controllato. L' indagine EPIC è stata condotta in maniera indipendente da un società di ricerche di mercato sotto l'egida della European Association of Palliative Care (EAPC) e con l'aiuto del comitato direttivo della Società europea Oncologia Infermieristica (eoni), la Lance Armstrong Foundation e OPEN Minds - un gruppo di esperti provenienti da tutta Europa, specializzato nella ricerca e nella gestione del dolore persistente - e sponsorizzato Mundipharma International Limited.   http://www.epicsurvey.com/

EPIC – sommario Il dolore è diffuso due terzi dei pazienti riferiscono di aver sofferto per il dolore nel mese precedente Il dolore è trattato poco quasi un quinto di coloro che soffrono di dolore non riceve prescrizione di analgesici Il trattamento è spesso inadeguato il trattamento degli effetti collaterali, come la stipsi, spesso non è affrontato Il breakthrough pain è trattato poco il breakthrough pain è comune, ma la maggior parte dei malati non riceve ulteriori farmaci http://www.epicsurvey.com/

Dolore – una necessità clinica insoddisfatta: EPIC Survey Spesso il dolore da cancro è scarsamente diagnosticato e trattato Fase 1: l’indagine EPIC ha valutato il dolore in 4.947 pazienti con cancro la prevalenza del dolore era di 72.7% il 23.1% dei pazienti non riceveva terapie per il dolore Fase 2: l’indagine EPIC analisi dettagliata di 573 persone incidenza del breakthrough pain 63.7% il 58.7% dei pazienti ha dolore frequentemente http://www.epicsurvey.com/ 11

EPIC survey Fase 1 – controllo del dolore inadeguato Global: 64% It is clear from the EPIC survey that patients do not receive sufficient pain medication to control their pain.1 Across all countries involved in phase 1 of the EPIC survey (n=4292) at least 64% of patients experience inadequate pain relief despite receiving prescription pain medication. In phase 2 of EPIC an in-depth analysis was conducted by telephone among 573 patients. Undertreatment of pain is compounded by patient perception of their pain treatment in this smaller population, and there appears to be little improvements from previous surveys conducted in 2000.2 In this population (n=573), more than a third of patients (39%) felt their physician wanted to treat the cancer rather than the attendant pain. Patients clearly feel unconfident about their pain therapy with 24% suggesting that their physician did not know how to treat their pain. The need for patient-physician partnerships in healthcare decisions is key, and was highlighted in 2000 where 54% of patients were not involved in a treatment discussion about their pain. In phase 2 of EPIC the patient-physician partnership is undermined for a third of patients who felt their physician did not have sufficient time in a consultation to discuss their pain, and more than 25% of patients said their physician never asked them about their pain and that they had to proactively raise the discussion. There is a disturbing irony in these data, especially when it is considered that pain is the most reported factor (30%) as to why patients consulted their physician on the path to a cancer diagnosis. References 1. http://www.epicsurvey.com/ 2. Mayor S. Survey of patients shows that cancer pain still undertreated. BMJ 2000; 321: 1309. n=4292 http://www.epicsurvey.com/ 12

I pazienti con dolore severo non ricevono analgesia Global: 46% Of patients receiving prescription medication (n = 441), 27.7% were taking a Step III opioid alone, 20.0% were taking a Step II opioid alone, 26.3% were taking Step II and/or Step III opioids, either together or in combination with non-opioid drugs (Step II and Step III medications, as defined by the WHO analgesic ladder [WHO 1986]), and 11.1% received non-opioid analgesics alone. Among patients with moderate pain (NRS 5–6, n = 251), 21.1% were treated with a Step III opioid alone, 18.7% were treated with a Step II opioid alone, 7.6% received non-opioid medication alone, and 15.2% received various combinations of drug therapies including opioids. Among those with severe to most severe pain (NRS 7–10, n = 322), 21.4% of patients were treated with a Step III opioid alone, 12.7% were treated with a Step II opioid alone, 24.2% received various combinations of drug therapies including opioids, and 9.3% received non-opioid medication alone. Intercountry differences in the prescription of opioids clearly exist with a mean prescription rate across all countries of 46%. However, within this it is clear that strong opioids are very poorly prescribed in Finland and prescriptions are much better represented in countries such as Sweden and Switzerland. All respondents in this survey had a pain score of >5 on a numerical rating scale. Reference http://www.epicsurvey.com/ n=441 http://www.epicsurvey.com/

Perchè trattare il dolore cronico? Approcci terapeutici multidisciplinari sono stati analizzati in una meta-analisi nel low back pain cronico L’approccio multidisciplinare è stato più efficace rispetto all’approccio terapeutico singolo il 75% dei pz hanno mostrato un miglioramento della funzionalità i pazienti hanno il doppio delle probabilità di tornare a lavorare Tutto ciò ha un costo importante in termini di qualità di vita Flor et al., Pain 1992;49:221-30 OPEN Minds 2005 (www.europeanpainnetwork.co) 14

CLASSIFICAZIONE DOLORE ACUTO DOLORE CRONICO DOLORE DA MALATTIA PROGRESSIVA

patogenesi Dal punto di vista patogenetico il “dolore malattia è, nella maggior parte dei casi, determinato da alterazioni strutturali del sistema nervoso centrale o periferico, talvolta provocate dal dolore stesso, che in questo modo tende ad auto-mantenersi.

Sensibilizzazione centrale Membrana presinaptica Sinapsi tra afferente dolorifico primario e neurone dolorifico midollare Sostanza P Glutammato Membrana postsinaptica Tappo ioni Mg a riposo Rec. NMDA Rec. AMPA Membrana presinaptica Gli afferenti dolorifici primari penetrano nel midollo. I loro terminali contraggono sinapsi con i neuroni di second’ordine della via dolorifica. Quando un potenziale d’azione proveniente dalla periferia raggiunge il terminale presinaptico, determina liberazione di sostanza P e glutammato nello spazio sinaptico. La sostanza P si lega al recettore postsinaptico NK e il glutammato al recettore AMPA, determinando un certo grado di depolarizzazione, che in condizioni normali può riuscire o meno ad eccitare il neurone postsinaptico. In ogni caso il recettore NMDA per il glutammato non si attiva. Quando la frequenza di scarica del neurone periferico diventa molto elevata, si liberano grandi quantità di sostanza e P e glutammato, che si accumulano nello spazio sinaptico, sicché la depolarizzazione della membrana postsinaptica aumenta in modo abnorme. L’intensa depolarizzazione della membrana postsinaptica favorisce l’ingresso del Calcio sia attraverso i canali Calcio voltaggio-dipendenti sia attraverso l’attivazione del recettore NMDA del glutammato (in condizioni normali il canale attraverso il recettore NMDA è bloccato da un “tappo” di ioni Magnesio). Membrana postsinaptica Ca++ dopo attivazione intensa Rec. NMDA depolarizzato Rec. AMPA

Sensibilizzazione centrale: cronicizzazione aumento dell’attività afferente (di origine nocicettiva o neuropatica) eccessiva depolarizzazione attivazione canali Ca++ e NMDA neurotossicità indotta da aminoacidi eccitatori e ingresso Ca++ modificazioni della memoria cellulare ipereccitabilità e perdita di controlli inibitori DOLORE PERSISTENTE afferente dolorifico primario ganglio Se l’input dolorifico (originato con meccanismo nocicettivo o neuropatico) si mantiene di alta intensità e lunga durata, l’eccesso di depolarizzazione della membrana postsinaptica del neurone midollare favorisce l’ingresso del Calcio sia attraverso i canali voltaggio-dipendenti sia attraverso il recettore NMDA. L’eccessivo ingresso di Calcio ha effetti neurotossici, con disfunzioni a catena che si possono ripercuotere anche sulle vicine cellule di tipo inibitorio e che possono portare a modificazioni persistenti dell’eccitabilità dei circuiti midollari. neurone dolorifico midollare

DIAGNOSI ACCURATA

Dolore Nocicettivo Il dolore nocicettivo è una reazione fisiologica ad uno stimolo potenzialmente lesivo per i tessuti tessuti superficiali o profondi mediatori dell’infiammazione nocicettore Gli eventi potenzialmente lesivi dei tessuti extra-nervosi producono la liberazione dei mediatori algesici dell’infiammazione da parte dei tessuti stessi, dei vasi e dei terminali nervosi. I nocicettori svolgono il proprio compito, segnalando il pericolo al centro, per promuovere manovre di evitamento. È dimostrato sperimentalmente che i mediatori dell’infiammazione, come la bradikinina, l’istamina e molti altri, riducono la soglia di eccitabilità dei nocicettori e ne aumentano la frequenza di scarica. L’impiego di farmaci che contrastano queste sostanze, come gli analgesici-aninfiammatori, è pertanto concettualmente corretto. Figura modificata da: Buonocore M, Bonezzi C. La gestione del paziente con dolore neuropatico: indicazioni diagnostico e terapeutiche. I libri della Fondazione Maugeri, Vol. 3, 2000 stimolo algogeno

Dolore Neuropatico Meccanismi Fisiopatogenetici Deafferentazione (periferica o centrale) Deficit della inibizione discendente e locale Sensibilizzazione centrale Nel caso del dolore neuropatico sono le terminazioni o le fibre nervose che non funzionano adeguatamente. Si possono generare segnali abnormi direttamente lungo le fibre periferiche o centrali, oppure i neuroni centrali possono diventare iperattivi, sia per eccesso di segnali dalla periferia, sia per la deafferentazione che segue il processo di degenerazione dei neuroni sensitivi periferici. Figura modificata da Buonocore M, Bonezzi C. La gestione del paziente con dolore neuropatico: indicazioni diagnostico e terapeutiche. I libri della Fondazione Maugeri, Vol . 3, 2000 Generatore (periferico o centrale) di impulsi nervosi ectopici Sensibilizzazione periferica

Misurazione del dolore

Scale di valutazione del dolore

http://www.painfoundation.org/Publications/Notebook.pdf

Il sistema cognitivo ed interpretativo L'entità della percezione del dolore e la sua valutazione in termini emotivi è il risultato di eventi complessi che coinvolgono strutture e meccanismi non sempre del tutto noti. ogni stato algico comprende aspetti cognitivi (attenzione), interpretativi (finalizzazione, informazione) ed emozionali (ansia, rabbia, depressione, umiliazione, ecc.)

Gestione del dolore – principi ed opzioni Bond Pain – its nature and treatment. Churchill Livingstone 2006 White Rheumatology 2007;46:384-90 Krismer Best Pract Res Clin Rheumatol 2007;21:77-91 26

Requisiti di una efficace terapia analgesica Semplice da somministrare, preferendo la via orale alle altre vie di somministrazione. Capace di prevenire l’insorgenza del dolore Somministrando i farmaci ad orari prefissati in base alle loro caratteristiche farmacocinetiche Riservando la somministrazione al bisogno solo in presenza di breakthrough pain

Requisiti di una efficace terapia analgesica Adattabile rapidamente alle esigenze del paziente Personalizzando l’uso dei farmaci, le dosi e la via di somministrazione in base all’intensità e alla natura del dolore Essere modificata con tempestività quando l'analgesico cessa di essere efficace

Modification of WHO 3-Step Ladder: Fine PG. Anesth Analg

Oppioidi forti per il dolore non oncologico

Le linee guida EULAR 2003 per il trattamento della gonartrosi (consensus italiana).(3,4) Gli analgesici oppiacei rappresentano utili alternative e possono essere considerati farmaci di supporto nei pazienti in cui i FANS o i coxib siano controindicati, inefficaci e/o scarsamente tollerati.(4) ) EMF, electromagnetic field therapy; TENS, transcutaneous nerve stimulation; SYSADOA, SYmptomatic Slow Acting Drugs for OA. Tabella tratta da ref.4 3. Punzi L et al. Reumatismo 2004;56(3):190-201. 4. Jordan KM et al. Ann Rheum Dis 2003;62:1145-1155.

Raccomandazioni: La terapia con oppioidi deve essere considerata quando l’analgesia con altri trattamenti (NSAIDs) non risulta più efficace; Gli oppioidi devono essere somministrati per via sistemica o neurassiale in base alla necessità del pz; La somministrazione di oppioidi deve essere inserita in un piano logistico in cui siano presenti risorse e disponibilità di personale per rispondere alle necessità del pz e secondo regole locali, stati o federali; I benefici degli oppioidi devono essere bilanciati con i potenziali eventi avversi legati all’utilizzo per lungo tempo I pz trattati con oppioidi devono essere sottoposti a frequenti follow-up; Devono essere prese in considerazione le opinioni di più esperti per il trattamento del dolore; American Society of Anesthesiologists Task Force on pain management. Practice Guidelines for Chronic Pain Management. Anesthesiology 1997; 86: 995-1004.

Kalso E. , Allan L. ,Dellemijn I. et al Kalso E., Allan L.,Dellemijn I. et al. Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain. European Journal of Pain 2003, 7: 381-386 1/3

Il trattamento del dolore cronico deve essere diretto alle cause che provocano il dolore l’utilizzo di oppioidi deve essere considerato sia per il dolore neuropatico che per quello nocicettivo se altre terapie inserite all’interno di un piano terapeutico ragionato non hanno apportato adeguata analgesia L’obiettivo del trattamento con oppioidi è ridurre il dolore e migliorare la qualità di vita del paziente Il medico che prescrive il trattamento deve conoscere lo stato psicosociale del paziente 2/3

Il trattamento deve essere monitorato L’uso di oppioidi a lento rilascio somministrati a intervalli regolari è raccomandato Il trattamento deve essere monitorato L’ottenimento di un consenso informato sulle norme e le responsabilità aiuta ad enfatizzare l’importanza del coinvolgimento del paziente Il trattamento con oppioidi non deve essere considerato un terapia per tutta la vita 3/3

Effetti avversi degli oppioidi a livello periferico Peggiori del dolore Effetti avversi periferici Impediscono la titrazione degli oppioidi Riducono le opzioni terapeutiche con adiuvanti Riducono l’aderenza alla terapia Diminuiscono la QoL dei pz Spesso trascurati Panchal et al. IJCP 2007;61:1181-87

Effetti collaterali periferici GI: i sintomi Gonfiore Nausea/ vomito Crampi Anoressia Effetti periferici GI degli oppioidi Affaticamento Dolore addominale Digestione rallentata Evacuazioni incomplete Whilst the most common GI side effect of opioids is constipation, and can often be the most bothersome, other GI side effects include, decreased gastric emptying leading to gastric reflux/heartburn and oesophagitis, abdominal cramping, spasm, bloating, delayed GI transit and the formation of hard, dry stools.1 Constipation can also lead to overflow diarrhoea as faeces liquify behind the blockage, and faecal impaction.1 It is clear that GI side effects cannot be dismissed or considered ‘just a bit of constipation’. Side effects that can affect treatment for pain as well as patients quality of life requiring treatment from the outset. Reflusso gastro esofageo Feci dure/ asciutte 1. Panchal, IJCP 2007;61:1181-87 2. Kurz, Drugs 2003;63:649-71

Effetti collaterali periferici GI: i sintomi Nausea/ Vomiting Bloating La stipsi oppioide-indotta è il più comune e problematico effetto collaterale a livello GI1 La stipsi può ridurre l’analgesia del 30%2 Cramps Anorexia Peripheral opioid GI effects Straining Abdominal pain Delayed digestion A survey has indicated that opioid-induced bowel dysfunction, in particular OIC, reduces the relative value of pain relief by up to 30%.2 Incomplete evacuation GERD Dry/hard stools 1. Panchal, IJCP 2007;61:1181-87 2. Kurz, Drugs 2003;63:649-71

REGOLE INFORMARE ILPAZIENTE DEGLI EFFETTI COLLATERALI PREVENIRLI QUANDO E’ POSSIBILE NON SOSPENDERE LA TERAPIA TRATTARE ENERGICAMENTE GLI EFFETTI COLLATERALI

( PHYSICAL DEPENDENCE) ( PHYSICAL DEPENDENCE) TOLLERANZA TOLLERANZA ( TOLERANCE ) ( TOLERANCE ) DIPENDENZA DIPENDENZA DIPENDENZA DIPENDENZA FISICA FISICA PSICHICA PSICHICA ( ADDICTION ) ( ADDICTION ) ( PHYSICAL DEPENDENCE) ( PHYSICAL DEPENDENCE)

TOLLERANZA TOLLERANZA TOLLERANZA ( TOLERANCE ) ( TOLERANCE ) ( TOLERANCE ) Si intende la necessità di dosi di farmaco più elevate per mantenere inalterata l’efficacia nel tempo. La tolleranza ad alcuni oppioidi si verifica normalmente durante la somministrazione cronica anche a causa del progredire della malattia. Portenoy Portenoy RK. RK. Cancer pain Cancer pain management. management. Seminars Seminars in in Oncology Oncology 1993:20 ( 2, 1993:20 ( 2, Suppl Suppl .1 ):19 .1 ):19 - - 35 35

DIPENDENZA FISICA DIPENDENZA FISICA DIPENDENZA FISICA ( PHYSICAL DEPENDENCE ) ( PHYSICAL DEPENDENCE ) ( PHYSICAL DEPENDENCE ) E’ un effetto delle proprietà E’ un effetto delle proprietà farmacologiche farmacologiche degli oppioidi, degli oppioidi, caratterizzato da una sindrome di caratterizzato da una sindrome di astinenza in seguito ad una brusca astinenza in seguito ad una brusca riduzione nella dose o alla riduzione nella dose o alla somministrazione di un somministrazione di un antagonista degli oppioidi. antagonista degli oppioidi. Portenoy Portenoy RK.Cancer RK.Cancer pain pain management. management. Seminars Seminars in in Oncology Oncology 1993:20 ( 2,Suppl.1 ):19 1993:20 ( 2,Suppl.1 ):19 - - 35 35

DIPENDENZA PSICHICA DIPENDENZA PSICHICA DIPENDENZA PSICHICA ( ADDICTION ) ( ADDICTION ) ( ADDICTION ) NON è un effetto delle proprietà NON è un effetto delle proprietà farmacologiche farmacologiche degli degli oppioidi oppioidi MA si MA si tratta di una tratta di una SINDROME PSICOLOGICA E SINDROME PSICOLOGICA E COMPORTAMENTALE COMPORTAMENTALE caratterizzata dalla dipendenza da un caratterizzata dalla dipendenza da un farmaco e da comportamenti aberranti farmaco e da comportamenti aberranti di assunzione del farmaco stesso di assunzione del farmaco stesso Portenoy Portenoy RK. RK. Cancer pain Cancer pain management. management. Seminars Seminars in in Oncology Oncology 1993:20 ( 2, 1993:20 ( 2, Suppl Suppl .1 ):19 .1 ):19 - - 35 35

PSUDO-DIPENDENZA PZ interruzione comunicazione isolamento Trattamento sub-ottimale del dolore evitamento Richiesta frequente di analgesici non voglia di dare altri analgesici Realizzazione di “etichettatura” PZ PROFESSIONISTA Frustazione in assenza di risposta sospetto di alterata ricerca di farmaco Stizza da trattamento inadeguato del dolore interruzione comunicazione

Per affrontare correttamente il dolore cronico in generale bisogna impostare una "strategia terapeutica " cioè un programma a lunga scadenza che comprenda interventi terapeutici ed assistenziali da prevedersi in momenti successivi del decorso della malattia neoplastica