LE RACCOMANDAZIONI DELL’EAPC DR. GABRIELLA GIRARDI Unità Cure Palliative-Leniterapia Hospice San Giovanni di Dio Azienda Sanitaria di Firenze

Raccomandazioni EAPC - 2001 (European Association for Palliative Care) 20 punti non in alternativa ma a completamento della scala OMS Ogni raccomandazione è contraddistinta da 3 lettere che ne classificano la forza dell’evidenza: A: richiede almeno una sperimentazione randomizzata controllata che rientri nella letteratura di buon livello e di provata consistenza relativa alla raccomandazione specifica B: richiede la disponibilità di studi clinici ben condotti, ma non di sperimentazioni cliniche randomizzate C: richiede l’evidenza proveniente da opinioni e rapporti di comitati di esperti e/o dalle esperienze cliniche di autorità riconosciute Raccomandazioni sull’uso degli oppiacei forti nel dolore oncologico, è l’occasione per fare un excursus dei farmaci oppiacei impiegati dalla lettera a alla c si distinguono le raccomandazioni in base alla loro consistenza, più la lettera A è forte è l’evidenza, rispetto alla lettera C

L’OPPIOIDE DI PRIMA SCELTA PER IL DOLORE MODERATO – SEVERO È LA MORFINA. C

LA VIA DI SOMMINISTRAZIONE OTTIMALE DELLA MORFINA È QUELLA ORALE. Sono richiesti due tipi di formulazioni: a RILASCIO IMMEDIATO IR (per la titolazione del farmaco) a RILASCIO CONTROLLATO SR (per il mantenimento). C

MORFINA A RILASCIO IMMEDIATO ORAMORPH Fialoidi monodose 10 mg, 30 mg, 100mg Soluzione orale 0,25 mL 4 gtt 5 mg morfina 0,5 mL 8 gtt 10 mg morfina 1 mL 16 gtt 20 mg morfina Sciroppo 1 mL = 2 mg morfina solfato

MORFINA A RILASCIO IMMEDIATO IR Farmacocinetica Picco plasmatico entro 1 ora Emivita plasmatica circa 4 ore Equilibrio farmacocinetico in 24 ore AGGIUSTAMENTI DELLA POSOLOGIA GIORNALIERI

TITOLAZIONE c Pazienti naive MsIR 2-5 mg ogni 4 ore + dose rescue (2-5 mg al bisogno) Pazienti al III gradino scala OMS MsIR 10 mg ogni 4 ore + dose rescue (10 mg al bisogno) Rivalutazione dopo 24 ore, se dolore controllato passare a dose di mantenimento, altrimenti aumentare dal 33-50% Rivalutazione dopo 24 ore: -dolore controllato  mantenimento con MsSR+ rescue dose 1/5 della dose giornaliera A -dolore non controllato  aumento dose del 33-50%

MORFINA ORALE A RILASCIO CONTROLLATO SR Farmacocinetica Molecola idrofila: - biodisponibilità orale scarsa (dal 20 al 47%) - ridotto legame proteine plasmatiche - passa difficilmente BEE e membrane cellulari Picco plasmatico da 2 a 6 ore Durata 8-12 ore Steady-state 48 ore Metabolismo epatico - Eliminazione renale - enorme variazione interindividuale nella dose richiesta nel trattamento del dolore. - metaboliti attivi (M-6-glucuronide) possono favorire la tossicità, es. in paziente con insufficienza renale - meno efficace sul dolore neuropatico

MORFINA orale a rilascio controllato FORME FARMACEUTICHE Morfina solfato compresse (10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg) MS Contin Morfina solfato capsule (10mg, 30mg, 60 mg, 100 mg) Twice Morfina cloridrato compresse (30 mg, 60 mg, 100 mg, 200mg) Ticinan

Fenomeno PEAK and VALLEY La letteratura dimostra che l’assenza dell’effetto picco-valle riduce l’incidenza di tolleranza

OPPIACEI ALTERNATIVI ALLA MORFINA ORALE L’OSSICODONE E L’IDROMORFONE SONO ALTERNATIVE EFFICACI ALLA MORFINA PER OS. A

OSSICODONE Oppioide forte, agonista μ e k Biodisponibilità orale 60-87% (inferiore effetto di primo passaggio rispetto a morfina) Potenza doppia rispetto alla morfina orale (ossicodone/morfina = 2/1) Metabolismo epatico ed eliminazione renale Maggiore efficacia nel dolore viscerale e neuropatico Minori effetti collaterali quali allucinazioni, nausea, vomito Formulazioni per os IR DEPALGOS (ossicodone 5-10-20mg/paracetamolo 325 mg) dolore moderato a moderatamente severo 4 somministrazioni giornaliere SR OXYCONTIN

OSSICODONE A RILASCIO CONTROLLATO OxyContin Compresse da 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg Assorbimento bifasico : fase rapida 38% della dose disponibile dopo 37 minuti fase lenta : restante 62% con T/2 6 ore Durata 12 ore Steady-state plasmatico 24 ore Aggiustamenti della posologia del 25-50%, se necessario, GIORNALIERI

ultrarapidi Caucasici Tramadolo, antidepressivi IDROMORFONE Agonista puro sui recettori μ, oppiode semisintetico. Equipotenza morfina/idromorfone=1/5 Basso legame con le proteine plasmatiche. Metabolizzato quasi completamente mediante glucuronidazione a livello epatico. Il principale metabolita, idromorfone-3-glucuronide, non ha attività analgesica né depressiva sul SNC. Presenta un’efficacia indipendente dalla variabilità genetica del CYP450 Metabolizzatori lenti Caucasici ~10% Analgesia inferiore (-30%) a parità di dosaggio ultrarapidi Caucasici 4-5% Maggiore suscettibilità a eventi avversi Tramadolo, antidepressivi triciclici, ß-bloccanti, antiaritmici, aloperidolo, antagonisti della serotonina, codeina

ultrarapidi Caucasici JURNISTA (Idromorfone a rilascio controllato) Tecnologia OROS® Push-Pull™ Compresse da 4 mg, 8 mg, 16 mg e 32 mg Monosomministrazione giornaliera Sistema di rilascio controllato nelle 24 ore. Assorbimento nel colon Picco di concentrazione plasmatica dopo 16 ore La risposta analgesica efficace è raggiunta entro 6 ore. Steady-state raggiunto dopo 2 giorni. Livelli di analgesia costanti nelle 24 ore. Risposta analgesica dopo 6 ore perché l’80% di picco di concentrazione è raggiunto dopo 6 ore Il nucleo del sistema è composto da due compartimenti, avvolti da uno speciale rivestimento rigido semipermeabile. Su tale rivestimento, al vertice del compartimento di estrazione è presente un micro-foro, inciso con tecnologia laser. Quando la compressa raggiunge il tratto gastrointestinale, il polimero osmotico spinge il compartimento del farmaco e fa rilasciare l’idromorfone con la stessa costanza con cui l’acqua entra nel nucleo della compressa. Metabolizzatori lenti Caucasici ~10% Analgesia inferiore (-30%) a parità di dosaggio ultrarapidi Caucasici 4-5% Maggiore suscettibilità a eventi avversi

Il METADONE è un’alternativa efficace, ma può essere più complicato da usare a causa di marcate differenze interindividuali in termini di emivita plasmatica, di potenza analgesica relativa e di durata di azione. Se ne sconsiglia l’uso da parte di medici non specialisti. C

Il FENTANYL TRANSDERMICO è un’efficace alternativa alla morfina orale, ma andrebbe riservato ai pazienti con esigenze oppiacei stabili. E’ particolarmente utile per i soggetti che non riescono ad assumere la morfina orale, in alternativa alla morfina sottocutanea. B VANTAGGI nessun effetto di primo passaggio indipendente dalle capacità di assorbimento intestinale, dalla capacità di deglutizione del pz indipendente dall’assunzione di cibo lunga durata → poche somministrazioni (ogni 72-96h) semplicità d’uso ottima compliance e soddisfazione da parte dei pz

Warning della FDA: non utilizzare in pazienti naive FORME FARMACEUTICHE DUROGESIC, FENTANYL (25 - 50 – 75- 100 mcg/h) MATRIFEN, QUATROFEN (12 - 25 - 50 - 75 - 100 mcg/h) Oppioide di sintesi molto liposolubile Potenza circa 80 volte quella della morfina Metabolismo epatico, eliminazione renale Effetti analgesici dopo 8-16 ore dalla prima applicazione Steady-state alla 72 ora. Alla rimozione i livelli serici scendono al 50% dopo 16 ore. Provoca meno stipsi. Non viene utilizzato per os perché marcato metabolismo di primi passaggioIl passaggio alla via transdermica in pz già in terapia orale di mantenimento richiede alcuni accorgimenti: nelle prime 12-16h occorre somministrare regolarmente per os l’agonista oppioide in dose opportuna (10-15% della dose giornaliera in dosi refratte ogni 3-4h, around-the-clock): “anti-withdrawal dose” possono esser necessarie dosi supplementari per il “breakthrough pain” Warning della FDA: non utilizzare in pazienti naive

TERAPIA DEL DOLORE EPISODICO INTENSO Il citrato di FENTANYL TRANSMUCOSO orale (OTFC) è un trattamento efficace per le riacutizzazioni dolorose in pazienti stabilizzati con oppioidi del “III gradino”. A Il passaggio alla via transdermica in pz già in terapia orale di mantenimento richiede alcuni accorgimenti: nelle prime 12-16h occorre somministrare regolarmente per os l’agonista oppioide in dose opportuna (10-15% della dose giornaliera in dosi refratte ogni 3-4h, around-the-clock): “anti-withdrawal dose” possono esser necessarie dosi supplementari per il “breakthrough pain”

ACTIQ Perchè è così veloce? 25% assorbimento rapido Fentanyl penetra attraverso la BEE in 3-5 minuti

Vie di somministrazione alternative alla via orale Se il paziente non è in grado di assumere la morfina per os, la via di somministrazione alternativa più valida è quella sottocutanea (più semplice e meno dolorosa della via intramuscolare). C Nei pazienti che necessitano di morfina parenterale continua, il metodo preferito è l’infusione sottocutanea. C

L’infusione endovenosa di morfina potrebbe essere preferibile nei pazienti con: a) presenza di dispositivi e.v. a permanenza b) edema generalizzato c) eritema o ascessi sterili da infusione s.c. d) disturbi della coagulazione e) circolazione periferica compromessa. C

CONCLUSIONI Un APPROCCIO FARMACOLOGICO al dolore, basato prevalentemente sull’uso corretto degli analgesici oppioidi consente di controllare il sintomo in oltre il 95 % dei pazienti B Il trattamento farmacologico sintomatico è utilizzato in stretta associazione con misure non farmacologiche e terapia di modifica della malattia. La somministrazione spinale di analgesici oppiacei associati ad anestetici locali e clonidina dovrebbe essere presa in considerazione in paz. Che presentano un’analgesia inadeguata o sviluppano effetti indesiderabili intollerabili nonostante l’uso ottimale di oppiacei sistemici e non oppiacei. Evid.B