approvati, off label, sperimentali: strategie contro la resistenza Farmaci approvati, off label, sperimentali: strategie contro la resistenza Paolo G Casali & Elena Fumagalli paolo.casali@istitutotumori.mi.it elena.fumagalli@istitutotumori.mi.it

Imatinib chemioterapia OS months

Resistenza secondaria

Resistenza primaria non risposta

Lasota J et al, Histopathology 2008 KIT(~80%) PDGFRA (~10%) WT (~10%) esone 9 (~10%) esone 11 (~70%) esone 13 (~5%) esone 17 (~5 %) Lasota J et al, Histopathology 2008

SCF Imatinib

terapie molecolari mirate chemioterapia

Progressione intervallare

R BFR14 study stop Imatinib CR PR Imatinib SD continue Imatinib 12 mos surgery if feasible continue Imatinib

t

Dosaggio dei livelli plasmatici di Imatinib tossicità inattese potenziali interazioni farmacologiche progressione a 400 mg

Chirurgia del residuo in risposta 

Terapia adiuvante Lancet 2009;10:1045

Sunitinib VEGFR-1 KIT VEGFR-2 PDGFR-a VEGFR-3 PDGFR-b FLT-3 RET H3C O F H3C CH3 VEGFR-1 KIT VEGFR-2 PDGFR-a VEGFR-3 PDGFR-b FLT-3 RET

Imatinib Nilotinib

Terza linea molecolare mirata migliore terapia fase aperta R Nilotinib

Prima linea molecolare mirata Nilotinib R Imatinib

Imatinib Sunitinib Nilotinib Sorafenib Everolimus Masitinib Valatanib PKC412 ……

Eterogeneità molecolare Heinrich MC, JCO, 2006;24:4764

PDGRA KIT VEGFR ……..

PDGRA KIT VEGFR ……..

PDGRA KIT VEGFR PI3K AKT …….. mTOR

Hsp90 PDGRA KIT VEGFR ……..

Ulteriore linea molecolare mirata placebo fase aperta R IPI504

GIST: rechallenge con Imatinib +1 mm

1/10.000 allo sviluppo clinico 1/10 alla pratica clinica 10 anni alla commercializzazione € 250.000.000 per lo sviluppo

Autorizzazione all’immissione in commercio efficacia sicurezza

Talidomide 10.000 bambini malformati 1954 Sintesi (CIBA) 1956 Descrizione effetto terapeutico 1961 Descrizione effetto teratogeno 1961 Ritiro dal commercio in Europa 1965 Descrizione efficacia nella lebbra 1991 Descrizione proprietà antiangiogeniche 1998 FDA autorizza commercio 10.000 bambini malformati

Farmaci “orfani” esclusiva di mercato x 10 aa assistenza elaborazione dossier accesso procedura centralizzata riduzione quote pagamento ricerca finanziata EU

P R V A L C VI T V B G L U G R P G C N A L M I Des io LO PV Alzano Lombardo C O Casalpuster lengo M N Orbassa no Candiolo T O Ivr ea Biell a N O Neg rar Aviano T S S S Olbi a Sondalo BZ Taorm ina T A T N TN Trevig lio U D VB G E FI PI LI Valdar no A R Empol i CA C T A G T P M E P A B N N A C Z R C Trop ea Rioner o in Vulture P Z Altam ura Castellan eta L E B R Mandu ria S.G. Rotondo B A A N P U Lancia no Pen ne (v.Vibrat a) S.Omero A Q PE Città della Pieve Citt à di Cast ello L T F E Forlì B O M O Car pi PC R A V C V R P D C B IS A O R E C R G O P O Nocer a Inf. Al b a As olo BL S O B S C S RO MA T E S.Severino Marche

paolo.casali@istitutotumori.mi.it elena.fumagalli@istitutotumori.mi.it paola.coco@istitutotumori.mi.it rossella.bertulli@istitutotumori.mi.it