3° Incontro nazionale A.I.G. COME AFFRONTARE LA RESISTENZA AL FARMACO La chirurgia della malattia in progressione Vittorio Quagliuolo Sarcoma Unit Istituto Clinico Humanitas IRCCS Rozzano (MI) 3° Incontro nazionale A.I.G. Milano, 27 febbraio 2010

GIST: Recidive dopo la chirurgia del tumore primitivo Dopo la chirurgia, la ripresa di malattia è un fenomeno frequente: La maggior parte dei pazienti ad alto rischio presenta una ricaduta del GIST post-chirurgica Il tempo mediano alla ricaduta va da 7 mesi a 2 anni La malattia recidivante deve essere trattata come malattia metastatica

GIST: Recidive dopo la chirurgia - PERITONEO 65% - FEGATO 50% FEGATO+PERITONEO 20%

Anche se la malattia metastatica è potenzialmente resecabile va sempree considerata la possibilità di un trattamento neoadiuvante

Imatinib mesilato, farmaco inibitore di KIT e PDGRF-α, rappresenta lo standard di cura dei pazienti con GIST localmente non resecabili o metastatici. Sunitinib, altro inibitore delle tirosinchinasi, è stato approvato come trattamento di seconda linea per i pazienti che non rispondono o non tollerano Imatinib.

RESISTENZA PRIMARIA Interessa circa il 5% dei pazienti affetti da GIST e viene definita come la mancata risposta alla terapia generalmente entro 6 mesi dall’inizio di Imatinib

RESISTENZA SECONDARIA Per resistenza secondaria si intende la perdita della sensibilità al trattamento che si verifica in pazienti inizialmente responsivi con un tempo medio alla progressione di circa 24 mesi. Questo si verifica circa nel 15% dei pazienti

RESISTENZA SECONDARIA Questa resistenza è correlata a diversi fattori, incluse alterazioni di farmacocinetica e mutazioni acqusite che diventano rilevanti dopo esposizioni prolungate. Questo fornisce un razionale al vantaggio che può dare la chirurgia come parte di un trattamento multisciplinare per i pazienti con GIST metastatici Van Glabbeke M,Verweij J, Casali PG et al J Clin Oncol 2005; 23:5795-5804

RESISTENZA Sia per la resistenza primaria che per quella secondaria sono state identificate varie alterazioni molecolari che non spiegano completamente il fenomeno

Entrambe le strategie sono perseguibili In molti centri si tende ad associare la chirurgia al trattamento medico in pazienti con GIST in fase avanzata. Il razionale per la chirurgia al momento della massima risposta all’Imatinib è che una riduzione della carica tumorale potrebbe ridurre il rischio di resistenza secondaria. In alternativa si può considerare la chirurgia solo in caso di progressione focale con l’intento di resecare lesioni che hanno già sviluppato resistenza secondaria Entrambe le strategie sono perseguibili

Nonostante la resezione chirurgica completa della malattia metastatica nei GIST sia stata correlata con una prognosi sostanzialmente buona nei pazienti responsivi al trattamento con Imatinib, le linee guida della ESMO stabiliscono che la chirurgia della malattia metastatica rimane un trattamento sperimentale.

Le risposte complete con la terapia imatinib mesilato rimangono eccezionali (<5%) La maggior parte delle lesioni in risposta presenta cellule vitali La citoriduzione farmacologica può migliorare l’approccio chirurgico aumentando la percentuale di resecabilità e riducendo l’entità dell’intervento chirurgico

Terapia neoadiuvante con imatinib mesilato per i GIST Il tempo medio per vedere una risposta parziale è 4 mesi 80% delle risposte sono documentabili dopo 6 mesi di trattamento Risposta massima tra 6 e 12 mesi

Nei pazienti in cui si è ottenuta una risposta clinica, la chirurgia non dovrebbe essere eseguita oltre 12 mesi dall’inizio del trattamento con Imatinib

Alcuni studi retrospettivi, su piccole casistiche, hanno già dimostrato un risultato favorevole per i pazienti responsivi operati dopo trattamento con Imatinib: Gronchi A,Fiore M, Miselli F et al. Ann Surg 2007;245: 341-346 Hohenberger P,Schneider U,Pink D et al. Ann Surg Oncol 2004; 11(Suppl): 53 De Matteo R,Maki R,Singer S et al. Ann Surg 2007; 245: 347-352 Bonvalot S,Eldweny H,Péchoux CL,et al. Ann Surg Oncol 2006; 13: 1596-1603 Raut CP, Posner M, Desai J et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2325-2331 Rutkowski P,Nowecki Z,Nyckowski P et al. J Surg Oncol 2006; 93:304-311

L’obiettivo primario della chirurgia è quello di rimuovere tutte le sedi di malattia nei pazienti con malattia in risposta e tutti le sedi di malattia in pazienti con malattia in progressione limitata o generalizzata risparmiando al massimo la funzione degli organi coinvolti.

La chirurgia dovrebbe essere eseguita in Centri che hanno una esperienza significativa con pazienti con GIST metastatico, dove possa essere compiuta una valutazione multidisciplinare in modo da considerare tutte le opzioni terapeutiche, inclusi i protocolli di terapie non chirurgiche.

GIST: Terapia chirurgica per tumori recidivanti o metastatici Stessa gestione in caso di malattia recidivante e metastatica Potenziale ruolo per la chirurgia dopo la massima risposta ad imatinib mesilato Asportazione di cloni resistenti ad imatinib mesilato Chirurgia per le metastasi epatiche

La chirurgia Adeguatezza Rischio operatorio controllato Massima risposta all’Imatinib Eseguita in Centri di riferimento per la patologia

CONCLUSIONI Imatinib mesilato si è dimostrato clinicamente efficace nei GIST non asportabili o metastatici Nella malattia metastatica o recidivante il trattamento con Imatinib mesilato deve essere iniziato e possibilmente non interrotto neanche dopo la chirurgia completa La sospensione di imatinib mesilato in seguito a risposta aumenta la probabilità di progressione La chirurgia del residuo va sempre considerata La chirurgia della malattia resistente o in progressione va valutata nel singolo caso

vittorio.quagliuolo@humanitas.it