DOLORE “Sensazione spiacevole ed esperienza emotiva negativa associata a un danno tissutale potenziale o reale o comunque decritta in rapporto a tale danno” International Association for Study of Pain

VIE DI CONDUZIONE DEL DOLORE La nocicezione avviene attraverso: Sistema afferente formato dai recettori, dalle vie di conduzione centrali e dai centri di integrazione e interpretazione Sistema efferente che comprende le vie e i centri del controllo endogeno del dolore diretto a modulare l’imput algogeno.

RECETTORI Sono le strutture periferiche nelle quali gli stimoli meccanici, termici, chimici, ecc vengono trasformati in potenziali d’azione che poi potranno essere avvertiti come dolorosi. Recettori nocicettivi: devono essere silenti in assenza di dolore e avere una soglia di ecitabilità più alta in modo da essere attivati solo da stimoli dolorosi. Meccanocettori: sono attivati solo da stimoli di tipo meccanico, e presenti solo sulla cute, connessi con fibre afferenti A δ. Recettori polimodali: sono attivati da stimoli di varia natura, sono presenti sia sulla cute che nei tessuti profondi e nei visceri e sono molto sensibili alle variazioni del microambiente biochimico. Recettori viscerali del dolore: sono coinvolti anche nella regolazione riflessa delle funzioni del viscere stesso.

GENESI DEL DOLORE Sono coinvolte diverse sostanze come l’istamina, le chinine, H+ ,radicali dell’ossigeno, sostanza P e prostaglandine I pot d’azione originatisi nei recettori della nocicezione raggiungono il valore soglia ed entrano nelle vie di conduzione come dolore. Il raggiungimento del valore soglia non dipende solo dall’intensità dello stimolo ma anche da fenomeni di sommazione: Sommazione spaziale: si verifica nei visceri dove i recettori sono pochi e distanziati fra loro. Sommazione temporale: si verifica nei tessuti dove uno stimolo singolo può essere innocuo, ma se si prolunga nel tempo può diventare fortemente algogeno.

VIE AFFERENTI PERIFERICHE L’impulso algogeno decorre lungo le fibre nervose il cui neurone è situato nel ganglio spinale o nelle strutture ad esso corrispondenti dei nervi cranici Esistono fibre mieliniche e amieliniche la cui velocità di conduzione è diversa.

CARATTERISTICHE DELLE FIBRE NERVOSE Tipo di fibra Funzione Diametro micron Velocità conduz. m/ sec A α Propriocezione, moto 12-30 70-120 β Tatto, pressione 5-12 30-70 γ Motrici (fusi m.) 3-6 15-30 δ Dolore, temperatura 2-5 B Pregangliari Sist.autonomo 0.5-2 3-15 C Dolore 0.4-1.2

NERVI Raggruppamenti di fibre nervose periferiche rivestiti da guaine che oppongono scarsa resistenza alla diffusione degli anestetici locali. Confluiscono nei gangli spinali e da questi nelle radici spinali posteriori secondo una distribuzione metamerica. Il dolore somatico decorre dai nervi somatici attarverso i gangli spinali Il dolore viscerale decorre attraverso i gangli simpatici paravertebrali attraverso il ramo comunicante bianco per raggiungere il corpo neuronale sito nel ganglio spinale.

VIA SPINOTALAMICA Le fibre afferenti della sensibilità dolorosa si incrociano a livello metamerico e decorrono nel settore anterolaterale, controlaterale del midollo spinale Questa via termina nel nucleo ventrale posterolaterale del talamo (VIA LEMINISCALE) Esiste anche una via extraleminiscale che entra in contatto con i centri reticolari e limbici responsabili dei riflessi suscitati dal dolore Il talamo è la sede di integrazione ed elaborazione delle sensazioni dolorose, per cui lesioni vascolari del talamo provocano dolore violento mal localizzato e di difficile trattamento

CORTECCIA SOMATOSENSORIALE La corteccia della regione del giro postcentrale attribuisce alle sensazioni la coscienza, il tono affettivo e la localizzazione attraverso integrazioni con il sistema limbico La soppressione della coscienza del dolore lascia integri il dolore stesso e tutte le sue conseguenze riflesse

VIA DISCENDENTE DI CONTROLLO DEL DOLORE Comprende una serie di sistemici neuronici e biochimici diretti a ridurre l’imput algogeno, comprende: Corteccia Sostanza grigia periacqueduttale mesencefalica Rafe magno E arriva: Corna posteriori del midollo Nuclei del trigemino. I Neurotrasmettitori implicati sono: Serotonina e adrenalina (infatti gli antidepressivi che aumentano la biodisponibilità di tali monoamine provocano analgesia e potenziano gli anlgesici) Oppiodi endogeni.

PEPTIDI OPPIODI ENDOGENI Sono state identificate 3 famiglie: Encefaline Endorfine Dinorfine Ogni famiglia deriva da un precursore polipetidico diverso e rispettivamente: Proencefalina (proencefalina A) Prooppiomelanocortina (POMC da cui MSH, ACTH, β-lipotropina, β-endorfina e β-MSH) Prodinorfina (proencefalina B)

RECETTORI MU DEGLI OPPIOIDI Hanno un’elevata affinità per la morfina, ma legano anche alcuni oppiodi endogeni come la β-endorfina e le encefaline. Si dividono in μ1 situati a livello sovraspinale (analgesia) e μ2 situati anlivello spinale (stipsi e depressione respiratoria). La morfina e gli altri agonisti oppiodi producono analgesia principalmente attraverso l’interazione con tali recettori. La loro stimolazione è anche responsabile della miosi e di una sensazione di benessere (euforia)

RECETTORI KAPPA DEGLI OPPIODI Hanno un’elevata affinità per le endorfine endogene. La stimolazione dei K1 produce analgesia a livello sopraspinale. La stimolazione dei K3 produce invece miosi e depressione respiratoria a partenza spinali La stimolazione dei recettori K, invece dell’euforia determina effetti psicotomimetici disforici (stati di disorientamento e/o depersonalizzazione)

RECETTORI DELTA Legano le encefaline Danno un’analgesia sia spinale che sopraspinale Legano sia gli agonisti che gli antagonisti degli oppiodi

SEMEIOLOGIA DEL DOLORE Dolore acuto: E’ un dolore di breve durata che si accompagna a tutta una serie di reazioni difensive che talvolta sono di per se stesse causa di danno e che tendono a compensare o ad allontanare la causa del dolore stesso. Dolore cronico:E’ un dolore di durata superiore a 2 mesi, caratterizzato dall’esaurimento progressivo di tutte le reazioni di difesa, e da implicazioni psicologiche di tipo depressivo che ipertrofizzano il dolore stesso e attenuano sempre più i meccanismi di difesa.

TIPI DI DOLORE 1 Dolore somatico superficiale, proveniente dai tegumenti, molto ben localizzato nello spazio e nel tempo. Può assumere carattere di: - iperalgesia: aumentata sensibilità a stimoli nocivi - ipoalgesia: diminuita sensibilità a stimoli - anestesia: assenza di sensibilità dolorifica - parestesia: risposta sensitiva anomala a stimoli non - allodinia: dolore provocato da stimoli cutanei non nocivi

TIPI DI DOLORE 2 Dolore somatico profondo proviene dai muscoli, tendini e articolazioni, modificato dai movimenti e con caratteristiche di minor localizzazione spazio-temporale rispetto al dolore superficiale Dolore viscerale è la conseguenza di stimoli come distenzione, stiramento e flogosi; è avvertito in profondità, mal descrivibile, mal localizzabile e accompagnato da riflessi neurovegetativi Dolore riferito è espressione somatica di un dolore viscerale consistente di solito in dolore muscolo-scheletrico con iperalgesia cutanea Dolore centrale da lesioni talamiche o mesencefaliche

CARATTERI DEL DOLORE Il dolore può essere descritto: Secondo la localizzazione Secondo l’evoluzione nel tempo e nell’arco delle 24 ore Secondo l’intensità (scale) Secondo le caratteristiche (pulsante, gravativo, lancinante, urente) Secondo l’interferenza con l’attività e le funzioni fisiologiche

REAZIONI FISIOLOGICHE AL DOLORE Respiratorie (tachipnea, polipnea, o ipovent) Cardiache (tachicardia, bradicardia) Circolatorie (ipertensione o vasocostrizione) Somatiche (contrazione della muscolatura ) Renali (riduzione della diuresi da vasocostr) Viscerali (ipofunzione epatica,e riduz motilità gastrointestinale) Metaboliche (iperglicemia, iperpotassiemia, acidosi metabolica) Ormonali (iperincrezione di cortisolo, di aldosterone, di catecolamine, di ADH)

ANALGESIA FARMACOLOGICA Dolore moderato:somministrazioni distanziate tra loro Dolori intensi: evitare le somministrazioni al bisogno e sostituirle con somministrazioni “a tempi definiti”

TERAPIA DEL DOLORE FANS OPPIACEI ASSOCIAZIONI TRA FARMACI APPROCCIO PSICOLOGICO

MORFINA: caratteristiche Viene ricavata dall’oppio che viene estratto dalle capsule seminifere immature del papavero da oppio, il Papaverum sonniferum Agisce sui recettori μ degli oppiodi endogeni, ma ad alte dosi possono agire anche sulle alter classi recettoriali

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 1 SNC Analgesia, molto selettiva, in quanto non si ha alterazione delle altre modalità sensoriali. E’ più efficace contro il dolore cronico, meno su quello acuto. - Induce l’inibizione del rilascio di neurotrasmettitori, come la sost P - Antagonizza gli effetti indotti dalla sost P esogena. Ipotalamo: alterano i meccanismi che regolano la temperatura (ipertermia) Effetti neuroendocrini: Blocca il rilascio del GnRH e CRF. Aumenta il rilascio di prolattina;in seguito alla somministrazione cronica si sviluppa tolleranza agli effetti della morfina sui fattori di rilascio ipotalamico.

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 2 Miosi è molto pronunciata e le puille a spillo sono un segno patognomonico Convulsioni per inibizione del rilascio di GABA Respirazione: depressione, per riduzione della sensibilità agli all’anidride carbonica e per depressione dei centri pontini e bulbari Tosse. Depressione per azione sui centri bulbari Nausea ed emesi per attivazione dell’area chemocettrice.

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 3 Apparato cardiovascolare Dosi terapeutiche in pz in posizione supina non creano nessun effetto, ma all’assunzione della posizione eretta si verificano ipotensione ortostatica e sincope, per dilatazione arteriolare Cautela nei pz che hanno un volume ematico diminuito, perché potrebbero aggravare uno stato di shock.

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 4 App gastroenterico Stomaco: diminuisce la secrezione di acido cloridrico, riduce la motilità gastrica Intestino tenue. Diminuisce la secrezione biliare intestinale e pancreatica, aumenta il tono della muscolatura per le contrazioni non propulsive, ne consegue un aumento dell’assorbimento di acqua e per le ridotte secrezioni aumenta la viscosità intestinale. Intestino crasso: scomparsa delle onde peristaltiche, con rallentamento che causa una eccessiva disidratazione del materiale fecale, tutto ciò insieme alla ridotta sensibilità al normale stimolo sensitivo per il riflesso della defecazione contribuisce alla stipsi indotta dagli oppiodi Vie biliari: è responsabile di una contrazione dello sfintere di Oddi e un aumento della pressione nel coledoco.

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 5 Uretere e vescica: aumenta il tono e l’ampiezza delle contrazioni dell’uretere, è in grado di inibire il riflesso di svuotamento della vescica, per cui a volte si rende necessaria la cateterizzazione Utero: prolunga il travaglio del parto Cute: arrossamento per vasodilatazione

TOLLERANZA E DIPENDENZA PSICHICA E’ un effetto comune a tutti gli oppiodi, probabilmente dovuto alla produzione di a.nitrico o di NMDA Nei casi in cui si instaura tolleranza è necessario diminuire le dosi gradualmente per evitare che insorga una sindrome da astinenza, anche se in questo caso si avrà una riduzione del controllo sul dolore.

ASSORBIMENTO Prontamente assorbiti nel tratto gastrointestinale, e anche rettale Buon assorbimento attraverso le mucose per le formulazioni più liposolubili Buon assorbimento per via im, o sottocute Raggiungono un adeguato livello quando somministrate per via intratecale o epidurale

DISTRIBUZIONE E METABOLISMO ED ESCREZIONE Un terzo si lega alle proteine plasmatiche, e solo una piccola parte di morfina attraversa la BEE a differenza degli altri oppiodi più liposolubili La via principale del metabolismo è la glicuronoconiugazione, con produzione di metaboliti sia attivi che inattivi Viene eliminata per filtrazione glomerulare sottoforma di morfina-3-glicuronide.

CODEINA Ha un’elevat efficacia quando somministrata per via orale forse perché subisce meno l’effetto di primo passaggio epatico Ha una scarsa affinità per i recettori oppiodi e la sua azione analgesica dipende dalla conversione in morfina Ha elevato potere antitussigeno.

EFFETTI COLLATERALI Depressione respiratoria ( attenzione nei pz con problemi respiratori) Nausea, vomito Vertigini Disforia Stipsi Aumento di pressione nelle vie biliari, inoltre poiché tutti gli oppiodi vengono metabolizzati a livello epatico, bisogna usarli con cautela nei sogg con gravi epatopatie Reazioni allergiche, manifestantesi con prurito e orticaria Ritenzione urinaria Ipotensione

INTERAZIONI Antidepressivi triciclici, fenotiazine per eccessivo effetto deprimente Antistaminici,, aumentano gli effetti analgesici degli oppiodi FANS, hanno sinergismo con gli oppiodi

INTOSSICAZIONE ACUTA DA OPPIODI Stato di stupore o coma profondo Riduzione della frequenza respiratoria (2-4 atti al min) Riduzione della pressione arteriosa fino allo shock Pupille simmetriche e puntiformi Muscolatura scheletrica è flaccida, la mandibola è rilassata e la lingua si può retroflettere andando ad ostruire le vie respiratorie Edema polmonarenon cardiogeno L’analisi delle urine e del contenuto gastrico possono essere utili nella formulazione della diagnosi anche se sono disponibili troppo tardi per apoter essere utili nell’approntare una terapia adeguata.

TRATTAMENTO DELL’INTOSSICAZIONE Liberare le vie respiratorie e assicurare un’adeguata ventilazione Uso dell’antagonista naloxone tuttavia deve essere usato con cautela per evitare la comparsa di una sindrome da astinenza, pe rcui si consiglia di diluire la dose standard di naloxone e somministrarla molto lentamente L’uso del naloxone è utile anche nel trattamento di forme miste.

OPPIODI AGONISTI/ ANTAGONISTI E ANTAGONISTI PARZIALI Differiscono dalla morfina in quanto non sono agonisti pieni di tutti i recettori Nalorfina, ciclazocine e nalbufina sono antagonisti dei recettori mu, ma svolgono la loro azione analgesica come agonisti dei recettori K Pentazocina: si comporta da debole antagonista o agonista parziale per il recettore mu, mentre mantiene la propria attività di agonista sui recettori K La brupenorfina è invece un agonista parziale dei recettori mu

USI CLINICI DELLA PENTAZOCINA La pentazocina si usa neldolore cronico severo, e soprattutto nei sogg che hanno problemi di abuso di farmaci, in quanto da meno tolleranza La brupenorfina, sembra essere da 20 a 50 volte più potente della morfina, si usa nel dolore cronico e sembra essere molto utile come farmaco di mantenimento nei sogg che fanno uso di oppiodi, anche se tale uso non è stato ancora approvato.

ALTRI FARMACI ANALGESICI Corticosteroidi Anti-epilettici Agonisti dei recettori per il GABA (baclofen) Decontratturanti muscolari Antidepressivi

MODULAZIONE DEL DOLORE Prevede la modulazione della componente affettiva e interpretativa del dolore, che talvolta può richieder l’intervento di uno psicoterapeuta I farmaci che possono essere usati sono: Ipnotici Derivati della fenotiazina, soprattutto nei pz in stato maniacale in quanto inducono sonno e aumentano l’astenia Benzodiazepine, per il loro effetto ipnoinducente, e ansiolitico Tranquillanti maggiori (aloperidolo) Antipsicotici Antidepressivi che oltre alla loro azione sul tono dell’umore hanno anche un’azione antalgica propria (correlabile con la serotonina), che può permetter di controllare sindromi disestesiche (iperpatie, nevriti) e di potenziare l’azione degli anlgesici.