CICLO CELLULARE

MITOSI: DIVISIONE DELLA CELLULA INTERFASE Fase G1: la cellula cresce, risponde ai segnali esterni decide se duplicare DNA Fase S: duplicazione DNA Fase G2: verifica della replicazione; preparazione alla mitosi

Senza FATTORI DI CRESCITA la cellula entra in G0 La maggior parte delle cellule sono in G0 Nei mammiferi “START” se ci sono MITOGENI

Regolazione del ciclo cellulare Punti di controllo Veri e propri FRENI MOLECOLARI

Il sistema di controllo supera i punti di blocco in base: 1- all’andamento del ciclo 2- alle dimensioni della cellula 3- all’ambiente Continue verifiche: avviare la fase successiva solo se la precedente è stata ultimata

SISTEMA DI CONTROLLO DEL CICLO CELLULARE ATTIVAZIONE-DISATTIVAZIONE CICLICA DI PROTEINE O COMPLESSI PROTEICI

COSA INDUCE UNA CELLULA AD ENTRARE IN FASE S O M? Da G1 a S e da G2 a M Chinasi ciclina dipendenti o CdK Chinasi: fosforilazione, modifica la forma e la funzione di una proteina CdK fosforilano residui di serina o treonina

Accensione- spegnimento di CdK è dovuto a CICLINE CdK presenti in tutte le fasi; sono attive solo in certi momenti del ciclo Accensione- spegnimento di CdK è dovuto a CICLINE MPF fattore che guida il passaggio G2-M; poi fu visto che era composto da ciclina e CdK della fase M

Analizziamo la FASE M I livelli di ciclina (es ciclina M) variano durante il ciclo cellulare Attivazione delle CdK non è graduale: la ciclina deve raggiungere una certa concentrazione

Il complesso CdK-ciclina si forma in G2 a Cdk sono aggiunti fosfati attivatori ed inibitori il passaggio a M è scatenato da de-fosforilazione dei siti inibitori Es. CdK mitotica cliclina M

M-Cdk attivata attiva a sua volta altra M-Cdk agendo su una fosfatasi che elimina i P inibitori

Attivazione di CdK fosforilazioni e mitosi Disassemblaggio lamina nucleare Golgi, RER Formazione fuso mitotico: fosf. MAP4 (controllo stabilità dei microtubuli) Compattamento dei cromosomi: fosforilazione condensine

Attività delle CdK controllata con la degradazione della ciclina (sistema ubiquitina-proteasoma) Mitosi sta per terminare: il complesso APC ordina la distruzione della ciclina M e la separazione dei cromosomi

Diverse CdK e diverse cicline Mammiferi: Cicline G1 cicline G1/S e Cicline S Cicline M Diverse CdK e diverse cicline

E2F: fattore di trascrizione mammiferi Cicline D sono stimolate da fattori di crescita. Cdk 4 e 2+ cicline fosforilano la proteina retinoblastoma (Rb)-oncosoppressore (reprime la trascrizione di geni per la proliferazione) Rb fosforilata: trascrizione di geni utili per passare alla fase successiva E2F: fattore di trascrizione

Il sistema di controllo può fermare il ciclo in punti di controllo specifici Proteine inibitrici delle CdK: ostacolano la formazione dei complessi ciclina-CdK Es. DNA danneggiato cellula bloccata in G1

Danno al DNA ATM: Atassia-Teleangectasia, rischio di sviluppare cancro circa 3 volte più elevato della popolazione normale Blocco della fosfatasi che rimuove il fosfato inibitore della chinasi che attiva la fase M: blocco ciclo cellulare Attivazione p53

p53 (fattore di trascrizione) Trascrizione del gene p21 Danno al DNA p53 (fattore di trascrizione) Trascrizione del gene p21 p21 inibisce CdK p53: oncosoppressore 50% dei tumori presenta mutazioni di p53

2- attivare la riparazione DNA 3- se i danni sono troppi: APOPTOSI p53, crocevia importante nel controllo proliferazione e trasformazione neoplastica Dopo danno al DNA: 1- arrestare il ciclo 2- attivare la riparazione DNA 3- se i danni sono troppi: APOPTOSI

Nel 2001 il Nobel Fisiologia e Medicina Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt and Paul M. Nurse MECCANISMI CHE CONTROLLANO LE DIVERSE FASI DEL CICLO CELLULARE NEGLI EUCARIOTI