S.S. Servizio Farmaceutico MODALITA’ PRESCRITTIVE DEGLI ANTIPSICOTICI NEL DIPARTIMENTO DI SALUTE MENTALE Dipartimento di Salute Mentale dell’ASS1 Stefano PALCIC S.S. Servizio Farmaceutico 3 dicembre 2010 Università degli Studi di Trieste S.C. Assistenza Farmaceutica ASS1

PERCHE’ CONDURRE UNO STUDIO “REAL WORLD”? Gli studi clinici controllati rappresentano il fondamento della medicina basata sull’evidenza, ma bisogna esercitare spirito critico: SOVRASTIMA DEI BENEFICI SOTTOSTIMA DELLA TOSSICITÀ Studio osservazionale e retrospettivo nato dall’esigenza di analizzare l’attuale pratica terapeutica del Dipartimento stesso, al fine di consentire il miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva. La letteratura scientifica offre un ampio panorama di RCT di notevole calibro e consistenza, ma non sempre i dati prodotti dalla maggior parte degli studi effettuati in materia sono trasferibili alla pratica clinica quotidiana, a causa dei limiti degli studi controllati e randomizzati (RCT).

Oltre 80 % degli studi clinici è finanziato e realizzato dall’industria farmaceutica Gli enormi interessi economici in gioco possono manipolare gli studi clinici introducendo distorsioni che ne modificano i risultati LA LEGISLAZIONE EUROPEA NON RICHIEDE PER I NUOVI FARMACI STUDI COMPARATIVI CHE DIMOSTRINO UN VALORE AGGIUNTO [1] BIF Gen-Feb 2000-N. 1

98% degli studi sponsorizzati è favorevole RCT: aspetti critici 1) UN NUOVO FARMACO PUO’ ANCHE ESSERE MENO ATTIVO DEI FARMACI GIA’ DISPONIBILI 2) I RISULTATI SONO TROPPO FREQUENTEMENTE FAVOREVOLI AL NUOVO FARMACO 98% degli studi sponsorizzati è favorevole Cho and Bero, 1996

3) TROPPI STUDI DI EQUIVALENZA E NON INFERIORITA’ 4) TROPPI STUDI CONDOTTI CONTRO PLACEBO 5) NON VENGONO PUBBLICATI I RISULTATI NEGATIVI Se i risultati di un RCT sono favorevoli la probabilità di pubblicazione è elevata Decullier et al., 2005

A seconda del dosaggio impiegato il risultato terapeutico è diverso 6) SCELTA DI COMODO PER I FARMACI DI CONFRONTO 7) DOSAGGI E TEMPI DI TRATTAMENTO NON OTTIMALI Geddes et al., 2000 Dosaggio atipico usuale Dosaggio atipico elevato Favours atypical Favours haloperidol A seconda del dosaggio impiegato il risultato terapeutico è diverso 8) FOCALIZZAZIONE SUI PARAMETRI DI TOSSICITÀ CHE RISULTANO FAVOREVOLI 9) END-POINT PRIMARI E SECONDARI SCELTI AD HOC

RCT VS STUDI CONDOTTI IN CONTESTI REALI Con comorbidità Selezionati Pazienti Frequenti e variabili No, secondo protocollo Trattamenti associati Variabile, bassa nei trattamenti cronici Ottimale Compliance Buona Limitata Generalizzabilità Rilevabili con l’uso esteso del farmaco Spesso non riconosciuti Effetti avversi Effectiveness (practice) Efficacy (RCTs) Efficacy and effectiveness studies Da Epstein RS & al. Ann Intern Med 1996; 124:832

STUDIO DSM 1. Analisi prescrizioni 2. Aderenza terapeutica; Analizzare il razionale delle strategie terapeutiche e l’impiego di farmaci antipsicotici all’interno del DSM e confrontarsi con i dati riportati dalla letteratura scientifica; 1. Analisi prescrizioni 2. Aderenza terapeutica; 3. Associazioni 4. Variazioni di terapia 5. Effetti avversi 6. Costi 1356 prescrizioni prevalenti (56% atipici) Dal 2000 fino al 2007. 587 coorte

ANALISI DELLE PRESCRIZIONI CATEGORIE DI PRESCRIZIONI PREVALENTI 54,1% 1,8% 21,7% 22,3% ANTIPSICOTICI ATIPICI ANTIPSICOTICI L.A./D ATIPICI ANTIPSICOTCI TIPICI ANTIPSICOTICI L.A./D TIPICI Aloperidolo è il principio attivo più prescritto

Si osserva un incremento di olanzapina, clozapina e aloperidolo LA

ADERENZA AL TRATTAMENTO La percentuale di aderenza al trattamento in pazienti affetti da schizofrenia è tra il 50 e 60% che si riduce fino al 35% in pazienti affetti da disordini affettivi bipolari. Sebbene la compliance da parte di pazienti affetti da schizofrenia e psicosi risulti piuttosto difficile, lo studio, condotto presso l’A.S.S. n. 1 “Triestina”, ha evidenziato un’adesione al trattamento pari al 75% del campione coinvolto (valutata mediante scheda HoNOS). Tale risultato può essere considerato indice di elevata efficienza dell’intera struttura del DSM data la stretta correlazione tra compliance e costi a carico del SSN. Cramer, Rosenheck. Compliance with medication Regimens for mental and physical disorders. Psychiatr. Serv 1998, 49:196-201.

ADERENZA AL TRATTAMENTO

ASSOCIAZIONI PRESCRITTIVE 80% 60% Nel 68% delle prescrizioni di antipsicotici venivano associati principi attivi di pertinenza neuro-psichiatrica.

ASSOCIAZIONI PRESCRITTIVE Il buon risultato complessivo sul piano terapeutico ha registrato tuttavia associazioni (riscontrate specialmente tra farmaci tipici ed atipici), sconsigliate dalle linee guida esistenti. P= 0,001 Schizophrenia Core interventions in the treatment and management of schizophrenia in adults in primary and secondary care, NICE clinical guideline 82, 2009. Palcic S, Broussard P, Mezzina R, Riolo A, Zanello E, Giraldi T, Martinis E, Furian C. Bracco R. Comunicazione orale al XXX Congresso di Farmacia Ospedaliera (SIFO), 2009.

VARIAZIONI DI TERAPIA E’ stato riscontrato che la quota di “switch” prescrittivi sia oltre la metà del numero totale di prescrizioni in tutta la coorte selezionata

VARIAZIONI DI TERAPIA PER PRINCIPIO ATTIVO

EFFETTI AVVERSI L’effetto avverso che si è verificato nella maggior parte dei casi ha riguardato i sintomi extrapiramidali (38% del totale)

EFFETTI EXTRAPIRAMIDALI Costituiscono gli effetti indesiderati di più comune riscontro con l’impiego di antipsicotici tradizionali (distonia, discinesia, acatisia e parkinsonismo) È stata riportata per aloperidolo un’incidenza di EPS variabile dal 40% al 76%. Farde L, Nordstroem AL, Nyberg S, Halldin C, Sedvall G. D1- D2- and 5-HT2- receptor occupancy in clozapine treated patients. The Journal of Clinical Psychiatry, 1994 , 55: 67-69.

IPERPROLATTINEMIA Nella popolazione generale presenta un’incidenza dello 0,4%. Molti studi hanno dimostrato che gli antipsicotici sono associati ad un aumento di prolattina da 2 a 10 volte la norma. Revisione di 11 RCT su un totale di 1247 pazienti ha portato alla conclusione che l’incidenza di eventi avversi endocrino – correlati sono simili tra gli antipsicotici tipici e gli atipici.

STUDIO CONDOTTO DALL’A.S.S. N° 1 AUMENTO DI PESO Un aumento ponderale, talora anche cospicuo (fino a 30 kg), è spesso associato al trattamento prolungato con antipsicotici. La meta-analisi di Allison et al., riporta i risultati di 81 studi clinici sull’incremento ponderale medio dopo 10 settimane di trattamento con antipsicotici di prima e seconda generazione. STUDIO CONDOTTO DALL’A.S.S. N° 1 Allison et al. Antipsychotic- induced weight gain: a comprehensive research synthesis. The American Journal of Psychiatry, 1999, 156: 1686-1696.

IPERGLICEMIA E DIABETE Le evidenze permettono di dire che l’introduzione degli antipsicotici di prima generazione ha determinato un aumento, di due/tre volte, l’incidenza di casi di diabete nei pazienti trattati con tali farmaci; L’introduzione dei farmaci antipsicotici di seconda generazione è messa in relazione con un ulteriore aumento di diabete ed obesità, variamente stimato dal 10 al 50%; I risultati degli studi fino ad oggi condotti mostrano dei dati contrastanti. Risulta al momento difficile esprimere un giudizio definitivo sul maggior rischio diabetogenico di un antipsicotico rispetto ad un altro.

EFFETTI AVVERSI PER PRINCIPIO ATTIVO

DISTURBI CARDIACI Gli effetti cardiaci indesiderati dovuti all’assunzione di antipsicotici includono alterazioni elettrocardiografiche e aritmie ventricolari; Uno studio condotto negli Stati Uniti (Ray et al. 2009) su più di 200 mila persone ha dimostrato che i farmaci di seconda generazione non possono essere considerati più sicuri di quelli di prima; Entrambe le due classi di farmaci hanno presentato un aumento del rischio di morte cardiaca improvvisa e dose-dipendente. Il Pharmacovigilance Working Party (organo tecnico dell’EMEA) ha emanato un preciso atto regolatorio, recepito anche a livello italiano, che prescrive indagini cardiologiche nei pazienti che devono essere sottoposti a trattamento della psicosi acuta con aloperidolo. Ray WA et al. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. The New England Journal of Medicine, 2009, 360: 225-235.

I costi per la sanità pubblica L’introduzione degli AP di seconda generazione ha comportato una crescita della spesa per le ASS. Aumento annuo in Italia dal 4 al 8% nelle quantità totali erogate. …il rapporto “cost-effectiveness” tra tipici e atipici, da quanto emerso negli studi CATIE E CUtLASS, non depone per la superiorità degli atipici Foussias e Remington 2010 Aloperidolo costo/DDD 0,2 Risperidone costo/DDD 2,2 (brevetto scaduto) Aripiprazolo ed altri antipsicotici coperti da brevetto costo/DDD 4-8

Conclusioni Il campione selezionato nello studio appare rappresentativo dell’utenza in carico al DSM nell’anno in questione per quanto riguarda le condizioni psicotiche prese in esame (circa la metà). Non risultano differenze significative tra i CSM Grazie alla grande accessibilità, dimostrata dalla frequenza quotidiana, alla mobilità del servizio stesso, alla continuità terapeutica viene mantenuta una relazione che tende a costruire alleanza terapeutica. Appare significativo il dato dell’adesione al trattamento espressivo di una ricerca di appropriatezza quale obiettivo di processo nell’ambito della presa in carico degli assistiti.

CONCLUSIONI I dati ottenuti da questo studio non permettono di stabilire la superiorità degli antipsicotici atipici sui tipici sia in termini di efficacia che in termini di sicurezza. Ciò è in linea con quanto affermato nella meta-analisi pubblicata su Lancet (2009); Gli studi “real world” indicano che siamo in presenza di una eterogeneità di risposta ai farmaci antipsicotici correlata al singolo farmaco più che alla classe. A tutt’oggi non è possibile individuare in maniera univoca e chiara un principio attivo con una migliore “effectiveness”. L’impiego esclusivo degli antipsicotici di seconda generazione andrebbe valutato ipotizzandone un utilizzo più razionale, che non li escluda dalle opzioni terapeutiche, emendata da quel surplus di enfasi con cui sono stati presentati Leucht S, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009, 373: 31-41

EROGAZIONI DI ANTIPSICOTICI ATTRAVERSO LE FARMACIE APERTE AL PUBBLICO Quali principi attivi sono i più utilizzati? Quanti assistiti sono trattati? Andamento temporale delle prescrizioni

ANTIPSICOTICI Andamento temporale 2005-2008 nella Provincia di Trieste Totale 2005 2006 2007 2008

ANDAMENTO DEI PRINCIPI ATTIVI PIU’ PRESCRITTI Andamento temporale 2005-2008 ASS1 DDD/1000 ab die Elaborazione AQPF SS Servizio Farmaceutico ASS1

ANTIPSICOTICI ATIPICI Prescrizioni convenzionali nella Provincia di Trieste- ASS1 anno 2008 PRINCIPIO ATTIVO DDD/1000 ab die N. Confezioni N. ASSISTITI N05AH02 - Clozapina 0,02 377 35 N05AH03 - Olanzapina 0,12 609 95 N05AH04 - Quetiapina 0,10 1.294 157 N05AX08 - Risperidone 0,08 349 77 N05AX12 - Aripiprazolo 67 16 N05AX13 - Paliperidone 0,01 20 5 TOTALE ATIPICI 0,34 2.716 385 In trattamento con aloperidolo 483 Nel 2008 si stima un consumo continuativo di una dose media giornaliera di farmaco antipsicotico da parte di circa 3 abitanti su 10000 nella Provincia di Trieste

Antipsicotici di seconda generazione PRINCIPI ATTIVI PIU’ PRESCRITTI

PRESCRIZIONE DI ANTIPSICOTICI ATIPICI IN FVG PROVINCIA DI UDINE PROVINCIA DI GORIZIA PROVINCIA DI PORDENONE ASS1 PROVINCIA DI TRIESTE In ASS1 il consumo di antipsicotici atipici è il più basso della Regione

L’ASS1 ha perseguito l’obiettivo di ottenere una maggiore attenzione all’uso appropriato del farmaco, nella fattispecie degli antipsicotici, in sintonia con le indicazioni dell’AIFA, ponendo particolare attenzione alla personalizzazione dei trattamenti consapevole dei limiti dei farmaci me-too più recenti e ad alto costo. L’appropriatezza è la capacità di assicurare, utilizzando le risorse disponibili in modo efficiente, prestazioni efficaci in grado di rispondere alla domanda di salute e concorre ad assicurare condizioni di equità, eticità e sostenibilità da parte del SSN.