Maraviroc: antagonista del CCR5 Inibitore non-competitivo del legame con la glicoproteina virale gp120, selettivo per il recettore CCR5 delle chemochine umane. Il legame con il recettore CCR5 determina un cambiamento conformazionale (inibitore allosterico) impedendo al virus dell’HIV-1 CCR5- tropico di entrare nella cellula. Attivo contro ceppi di HIV-1 resistenti alle attuali classi di antiretrovirali. Potente azione contro diversi ceppi virali con tropismo R5. Recettore libero Sito di legame alla gp120 sul CCR5 wt gp120 Maraviroc appartiene alla classe terapeutica denominata antagonisti CCR5. Maraviroc si lega in modo selettivo al recettore CCR5 umano per le chemochine, impedendo al virus dell’HIV-1 CCR5-tropico di entrare nelle cellule. Maraviroc dimostra: Legame selettivo e reversibile al recettore CCR5. Potente azione contro i principali ceppi HIV-1 d’isolamento clinico con tropismo R5: IC90 di circa 2 nM. Attività nei confronti di ceppi virali resistenti alle attuali classi di antiretrovirali. Sito di legame inibito da MVC MVC (•) si lega al CCR5 Dorr P et al. AAC 2005;49:4721-32 Mosley M et al. 13th CROI 2006; abstract 598.

STUDI MOTIVATE 1 e 2: analisi combinata di efficacia dopo 48 settimane Il programma clinico di maraviroc a supporto della domanda di autorizzazione presso l’EMEA comprendeva gli studi MOTIVATE 1 e 2. Sono due studi di fase 2b/3, multicentrici, internazionali, controllati, condotti in doppio cieco, in cui sono stati arruolati 1.076 pazienti, tesi a valutare l’efficacia e la sicurezza di maraviroc (MVC), antagonista del recettore CCR5, in pazienti già trattati con antiretrovirali, che presentano un’infezione documentata causata dal virus HIV-1 CCR5-tropico (studi A4001027 e A4001028). Poiché non c’erano differenze rilevanti nei due studi, sulle caratteristiche di base dei pazienti, sulla percentuale di drop-outs e sull’outcome, di seguito verranno presentati i dati aggregati alla 48a settimana (presentati al 15° Congresso CROI del 2008). Inoltre si farà riferimento alla posologia di maraviroc BID nel confronto tra OBT + maraviroc vs OBT + placebo, in quanto è quella approvata ed indicata nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

MOTIVATE 1 e 2: disegno dello studio Randomizzazione 1:2:2 MOTIVATE 1 N=601 MOTIVATE 2 N=475 OBT* + placebo OBT* + MVC (150 mg† QD) OBT* + MVC (150 mg† BID) 4-6 sett. Periodo di screening 24 sett. 48 sett. Questa figura riassume il disegno dei due studi “MOTIVATE 1” e “MOTIVATE 2”, randomizzati in doppio cieco, con maraviroc e controllati verso placebo, in pazienti “experencied”. I principali criteri d’inclusione comprendevano: - Isolamento del virus HIV-1, CCR5-tropico al basale (test Trofile™); - Non meno di 6 mesi di trattamento con almeno un farmaco (2 farmaci per i PI), appartenente a 3 delle 4 classi di antiretrovirali; oppure resistenza documentata a 3 delle 4 classi di antiretrovirali (test genotipico/fenotipico); - HIV RNA plasmatico ≥5.000 copie/mL durante una terapia inefficace oppure durante l’assenza di trattamento; - Regime terapeutico stabile (oppure nessun regime terapeutico) per almeno 4 settimane prima della visita di screening. 601 pazienti dello studio MOTIVATE 1 e 475 pazienti dello studio MOTIVATE 2 soddisfacevano ai criteri d’inclusione e sono stati randomizzati secondo uno schema 1:2:2 a placebo, maraviroc una volta al dì (QD), o maraviroc due volte al dì (BID)*, sempre in associazione con una terapia di base ottimizzata (OBT). La OBT consisteva in 3-6 farmaci ARV (senza contare ritonavir utilizzato a basse dosi, come booster), scelta per ciascun paziente in base ai risultati dei test di resistenza, ai pregressi trattamenti e a considerazioni di tollerabilità. Non erano consentiti farmaci in studio come darunavir, etravirina e raltegravir. MOTIVATE 1 e 2 sono studi a 48 settimane con un’analisi ad interim prevista alla settimana 24. I pazienti sono stati stratificati al momento della randomizzazione in base all’impiego di enfuvirtide nella OBT e ai valori ematici di HIV-1 RNA allo screening (<100.000 o ≥100.000 copie/mL). *Posologia indicata nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Analisi ad interim Endpoint primario: Variazione della carica virale vs basale Pazienti stratificati in base all’uso di enfuvirtide e HIV-1 RNA < e ≥100.000 copie/mL * OBT = terapia di base ottimizzata con 3-6 ARV (ritonavir utilizzato come booster non considerato come ARV). † I pazienti la cui OBT comprendeva un PI (escluso TPV) e/o delavirdina sono stati trattati con dosi di MVC da 150 mg; tutti gli altri con dosi da 300 mg di MVC. Lalezari J, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104bLB Nelson M, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104aLB MOTIVATE 1 e 2

MOTIVATE 1 e 2: caratteristiche demografiche e basali Comprendono tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco MOTIVATE 1, trattati N=585§ MOTIVATE 2, trattati N=464 OBT + placebo N=118 MVC QD + OBT N=232 MVC BID + OBT N=235 + placebo N=91 MVC QD + OBT N=182 MVC BID + OBT N=191 Età media, anni (range) 46 (31-71) 46 (19-75) 46 (25-69) 45 (29-72) 45 (17-75) 47 (21-73) Maschi, n (%) 106 (90) 210 (91) 212 (90) 79 (87) 153 (84) 170 (89) Bianchi, n (%) 99 (84) 187 (81) 197 (84) 149 (82) 166 (87) Conta mediana CD4+*, cellule/mm3 (range) 163 (1675) 168 (1-812) 150 (2-678) 174 (2-545) 174 (1-966) 182 (3-820) Media HIV-1 RNA*, log10 copie/mL (range) 4,84 (3,46-6,02) 4,85 (3,20-6,75) 4,86 (3,26-6,88) 4,89 (3,75-7,07) 4,87 (2,49-6,33) 4,84 (2,96-6,22) Enfuvirtide nella OBT, % 42 43 46 45 37 39 ≤2 farmaci attivi nella OBT†, % 66 69 76 63 62 Le caratteristiche basali dei pazienti inclusi negli studi MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 erano simili fra i gruppi di trattamento e fra i due studi. Nello studio MOTIVATE 1, un totale di 601 pazienti è stato randomizzato e di questi, 585 hanno ricevuto almeno una dose di farmaco e costituiscono la popolazione sottoposta ad analisi di efficacia e sicurezza. Nel MOTIVATE 2, 475 pazienti sono stati randomizzati e di questi, 464 hanno ricevuto almeno una dose di farmaco e costituiscono la popolazione sottoposta ad analisi di efficacia e sicurezza. Come indica la tabella, le caratteristiche demografiche e basali erano simili fra i gruppi e fra i due studi. Nello studio MOTIVATE 1, la OBT comprendeva enfuvirtide nel 42-46% circa dei pazienti e uno o due farmaci potenzialmente attivi nel 66-76% dei pazienti. Nello studio MOTIVATE 2, la OBT comprendeva enfuvirtide nel 37-45% dei pazienti e uno o due farmaci potenzialmente attivi nel 62-66% dei pazienti. § Due pazienti (1 MVC QD, 1 placebo) sono stati assegnati al gruppo sbagliato di trattamento per un errore di trascrizione. * Calcolata per ogni paziente come media di un massimo di tre valutazioni pre-somministrazione (screening, randomizzazione e basale). † In base al punteggio complessivo di sensibilità. Lalezari J, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104bLB Nelson M, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104aLB MOTIVATE 1 e 2

MOTIVATE 1 e 2: Farmaci OBT usati da 10% dei pazienti nei vari bracci di trattamento Farmaci di OBT, n (%) Ritonavir a basse dosi* 369 (86,6) 182 (87,1) Tenofovir 355 (83,3) 176 (84,2) Enfuvirtide† 182 (42,7) 91 (43,5) Lamivudina 80 (38,3) Emtricitabina 173 (40,6) 88 (42,1) Lopinavir 153 (35,9) 61 (29,2) Abacavir 116 (27,2) 68 (32,5) (fos-)Amprenavir 105 (24,6) 66 (31,6) Zidovudina 85 (20,0) 35 (16,7) Didanosina 83 (19,5) 57 (27,3) Atazanavir 69 (16,2) 39 (18,7) Tipranavir 63 (14,8) 29 (13,9) Saquinavir 47 (11,0) 25 (12,0) Stavudina 42 (9,9) 21 (10,0) OBT + maraviroc BID N=426 OBT + Placebo N=209 La tabella mostra gli antivirali più spesso impiegati come terapia OBT negli studi MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 (dati aggregati). Nell’OBT, il PI più utilizzato è stato il lopinavir. Il 15% dei pazienti è stato trattato con tipranavir. Infatti, all’inizio degli studi, non era consentita l’inclusione di tipranavir nell’OBT, ma in seguito i protocolli sono stati emendati per permetterne l’impiego. Da notare che i farmaci in fase di sperimentazione, compresi darunavir, etravirina, e raltegravir, non erano consentiti. Erano invece permessi i farmaci disponibili tramite programmi di accesso allargato, purché fossero disponibili dati di interazione farmacologica con maraviroc. * Dose booster (≤200 mg BID). † L’impiego di Enfuvirtide in terapia OBT rappresentava un fattore di stratificazione al momento della randomizzazione. van der Ryst E, et al. 4 IAS 2007; Abstract 115LB MOTIVATE 1 e 2

MOTIVATE 1 e 2: Variazioni medie del HIV-1 RNA rispetto al basale Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco Settimana 24 Settimana 48 OBT + maraviroc BID (N=426) OBT + maraviroc BID (N=426) OBT + placebo (N=209) OBT + placebo (N=209) 0,0 - 0,5 Variazioni medie del HIV-1 RNA (log10 copie/ml) rispetto al basale - 1,0 -0,78 L’obiettivo primario di entrambi gli studi era valutare, dopo 48 settimane di trattamento, se l’aggiunta di maraviroc alla terapia ottimizzata (OBT) era in grado di determinare un’ulteriore diminuzione della carica virale rispetto al basale vs il gruppo OBT + placebo. Questa valutazione è stata effettuata anche dopo 24 settimane di trattamento come analisi ad interim. Alla 24a settimana di trattamento si è documentata la superiorità del braccio OBT + maraviroc vs il braccio OBT + placebo in termini di riduzione del VL (differenza -0,97; IC 97,5%: -1,33, -0,78). Tali risultati sono stati confermati alla 48a settimana. Le riduzioni medie del viral load alla 48a settimana rispetto al basale sono state nel gruppo OBT + maraviroc 300 mg BID e nel gruppo OBT + placebo, rispettivamente di -1,84 e -0,78 log copie/ml, con una differenza statisticamente significativa di -1,05 a favore del braccio OBT + maraviroc BID rispetto al braccio OBT + placebo (IC 97,5%: -1,33, -0,78). -0,99 Differenza: -1,05 (97,5% CI: -1,33, -0,78) Differenza: -0,97 (97,5% CI: -1,24, -0,71) -1,5 -2,0 -1,84 -1,96 -2,5 Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LB; Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48

MOTIVATE 1 e 2: Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/mL Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco OBT + maraviroc BID (N=426) OBT + placebo (N=209) 1 100 Settimana 48 9 50 8 46% 7 40 6 + 29% P<0,0001* Pazienti (%) 45% 5 Pazienti (%) 30 46% 4 P<0,0001* P<0,0001* Alla 48a settimana, la percentuale di pazienti con carica virale non rilevabile (<50 copie/ml) è risultata più che doppia nei pazienti trattati con OBT + maraviroc BID rispetto a quelli del braccio OBT + placebo (rispettivamente 46% vs 17% p<0,0001). Se il dato era mancante oppure se il paziente aveva sospeso il trattamento prima della 24a o della 48a settimana è stato considerato il valore di HIV-1 RNA basale. 20 3 17% 2 23% 17% 10 1 OBT + maraviroc BID (N=426) OBT + placebo (N=209) 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Tempo (settimane) Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LB Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48

MOTIVATE 1 e 2: Variazioni medie della conta CD4+ rispetto al basale Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco Settimana 24 Settimana 48 1 4 124 1 2 106 Differenza: +63 (95% CI: +44, +82) P<0,0001 1 Differenza: +49 (95% CI: +31, +67) P<0,0001 Modificazioni medie della conta delle cellule CD4+ (cellule/mm3) vs. basale 8 61 57 6 Alla 48a settimana, l’incremento medio della conta delle cellule CD4+, è risultato due volte più grande nei pazienti trattati con OBT + maraviroc BID rispetto a quelli del braccio OBT + placebo (rispettivamente +124 CD4/mm3 vs + 63 CD4/mm3 p<0,0001). 4 2 OBT + maraviroc BID (N=426) OBT + placebo (N=209) OBT + maraviroc BID (N=426) OBT + placebo (N=209) MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24 e 48 Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LB Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

STUDI MOTIVATE 1 e 2: analisi combinata di efficacia dopo 24 settimane per sottogruppi Nelle prossime tre slide, verranno presentati i dati aggregati degli studi MOTIVATE 1 e 2, a 24 settimane, in alcuni sottogruppi di popolazione: quelli con alta e bassa carica virale basale, nei pazienti stratificati in base alla conta dei CD4+ e quelli suddivisi in base al punteggio di sensibilità globale basale.

HIV-1 RNA allo screening (copie/mL) MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla settimana 24 in funzione della carica virale allo screening Tutti i pazienti trattati con valori validi al basale e durante il trattamento (LOCF) MVC QD + OBT MVC BID + OBT OBT + placebo 100 90 80 70 61,3 57,6 60 47,5 47,9 Pazienti (%) 50 40 34,2 34,7 Il beneficio dell’OBT + maraviroc (QD o BID) rispetto all’OBT + placebo è risultato indipendente dal valore di HIV-1 RNA allo screening. Nel gruppo OBT + maraviroc BID, una percentuale maggiore di pazienti con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/mL allo screening ha ottenuto una risposta favorevole rispetto al gruppo OBT + maraviroc QD. Nota: L’insieme dei dati combinati comprendeva un totale di 1.049 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di maraviroc QD + OBT (N=414), maraviroc BID + OBT (N=426), o OBT + placebo (N=209). Di questi, un totale di 1.034 aveva valori basali validi e almeno una misurazione valida durante il trattamento (i numeri di ciascun gruppo sono indicati sotto le colonne “cumulative” nel grafico). Tutti i pazienti trattati con valori validi al basale e durante il trattamento (LOCF). 28,2 30 24,6 20 10,7 10 N = 123 238 243 84 170 176 207 408 419 <100.000 ≥100.000 Totale HIV-1 RNA allo screening (copie/mL) MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24 Gulick RM, et al. 4th IAS 2007. Abstract 116LB

Conta CD4+ basale (cellule/mm3) MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla settimana 24 in funzione della conta CD4+ al basale OBT + placebo MVC QD + OBT Pazienti (%) ≥350 N= 37 85 85 25 51 55 56 93 104 62 116 116 26 62 59 42,3 28,6 2,7 29,0 16,0 66,1 63,8 50,5 45,1 10,6 64,4 62,9 49,0 40,0 20,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 <50 50–100 101–200 201–350 MVC BID + OBT Il beneficio della terapia con OBT + maraviroc (QD o BID) rispetto alla OBT + placebo era indipendente dalla conta basale dei CD4+. Nel sottogruppo con conta basale di CD4+ <50 cellule/mm3, la percentuale di pazienti cha ha ottenuto una risposta favorevole è stata più elevata nel gruppo OBT + maraviroc BID (20%) rispetto al gruppo OBT + maraviroc QD (11%). Conta CD4+ basale (cellule/mm3) MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24 Gulick RM, et al. 4th IAS 2007. Abstract 116LB

Numero di farmaci attivi (OSS) al basale MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla sett. 24 in funzione del numero di farmaci attivi nella OBT (OSS) Numero di farmaci attivi (OSS) al basale N= 35 51 56 44 130 134 59 88 104 64 132 121 54,7 18,6 2,9 9,1 61,4 52,3 17,7 43,1 57,9 52,9 28,6 43,3 1 2 3 o più 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Pazienti (%) OBT + placebo MVC QD + OBT MVC BID + OBT Il beneficio dell’OBT + maraviroc (QD o BID) rispetto all’OBT + placebo era indipendente dal punteggio di sensibilità globale basale. Nel gruppo OBT + maraviroc BID, una percentuale maggiore di pazienti con uno score di sensibilità globale uguale a 0 ha ottenuto una risposta favorevole rispetto al gruppo OBT + maraviroc QD. Risultati sovrapponibili sono stati osservati per i diversi sottogruppi in funzione del punteggio di sensibilità fenotipica e del punteggio di sensibilità genotipica. OSS, punteggio di sensibilità globale MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24 Gulick RM, et al. 4th IAS 2007. Abstract 116LB

STUDI MOTIVATE 1 e 2: Analisi combinata di tollerabilità dopo 48 settimane

MOTIVATE 1 e 2: Analisi di tollerabilità non corretta per la durata dell’esposizione Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco Totale cause e gravità, tranne dove indicato OBT + maraviroc BID N=426 OBT + placebo N=209 Esposizione totale, pazienti/anno 309 111 Pazienti con EA 92% 85% Pazienti ritirati per EA 5% 5% Pazienti con EA di Grado 3 24% 22% Non sono state osservate differenze significative nel profilo di sicurezza fra il gruppo di trattamento con OBT + maraviroc e il gruppo OBT + placebo. Un ugual numero di pazienti, in ciascun gruppo, ha sospeso il trattamento dovuto ad eventi avversi non correlati al trattamento. Non sono state riscontrate percentuali differenti di eventi di categoria C, tra il gruppo maraviroc e quello placebo. Non si è verificato un aumento complessivo delle alterazioni dei test di laboratorio di grado 3/4 (compresi i test di funzionalità epatica). I decessi segnalati non sono risultati correlati alla terapia e non si è verificata una differenza di mortalità tra i bracci di trattamento. È da sottolineare che l’esposizione totale in pazienti/anno è risultata di 309 e 111 rispettivamente per OBT + maraviroc BID e OBT + placebo, la differenza è da imputare ad un maggior numero di pazienti che hanno sospeso il trattamento nel braccio OBT + placebo, la maggioranza dei quali per fallimento. Pazienti con EA di Grado 4 11% 8% Pazienti con Eventi Avversi Gravi 17% 17% Pazienti con eventi di categoria C 5% 8% Decessi* 2% 1% EA = eventi avversi; EAG = eventi avversi gravi * Comprende i decessi registrati fino a 28 giorni dopo interruzione del farmaco in studio Secondo gli sperimentatori, nessun decesso era correlato al farmaco in studio Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a; Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5 MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48

MOTIVATE 1 e 2: incidenza di eventi avversi in ≥10% dei pazienti dei diversi gruppi, non corretta per l’esposizione Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco OBT + maraviroc BID (309 pazienti/anno) 5 OBT + placebo (111 pazienti/anno) 4 3 Pazienti (%) Gli eventi avversi segnalati con maggiore frequenza negli studi Motivate 1 e 2, nel braccio OBT + maraviroc BID, indipendentemente dall’incidenza rispetto al braccio OBT + placebo, sono stati diarrea, nausea e cefalea. Le percentuali di interruzione del trattamento a causa di qualsiasi evento avverso, sono state simili nei pazienti in trattamento con OBT + maraviroc BID rispetto a quelli in terapia con OBT + placebo (rispettivamente del 5% in entrambi i gruppi). La tosse e le infezione delle alte vie respiratorie, non aggiustate per la durata di esposizione, si sono manifestate con una percentuale leggermente superiore nel gruppo OBT + maraviroc rispetto all’OBT + placebo. 2 1 Diarrea Nausea Cefalea Astenia URTI Vomito Febbre Tosse URTI = infezione delle vie aeree superiori Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5 MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48

MOTIVATE 1 e 2: incidenza ≥1% delle alterazioni di grado 3 e 4 dei valori di laboratorio (indipendentemente dal basale) Parametri di laboratorio preferiti Limite OBT + maraviroc BID (%) OBT + placebo (%) Aspartato aminotrasferasi (AST) >5,0 x ULN 4,5 2,9 Alanina aminotrasferasi (ALT) 2,4 3,4 Bilirubina totale 5,7 5,3 Amilasi >2,0 x ULN 5,5 5,8 Lipasi 4,9 6,3 Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <750/mm3 3,8 1,9 L’incidenza delle alterazioni dei valori di laboratorio, di grado 3 e 4, è risultata simile nei 2 gruppi di trattamento: OBT + maraviroc BID e OBT + placebo. In particolare non è emersa alcuna differenza per le alterazioni di Grado 3 e 4 dei parametri di funzionalità epatica. ULN = limite superiore della norma * Percentuale basata sul totale pazienti per ciascun parametro di laboratorio MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48 Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

MOTIVATE 1 e 2: numero di eventi di categoria C Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco Evento, n OBT + maraviroc BID N=426 OBT + placebo N=209 Esposizione totale, pazienti/anno 309 111 Infezione da Cytomegalovirus 2 Herpes simplex 7 4 Candidiasi esofagea 3 Polmonite da Pneumocystis jiroveci Polmonite* 1 Leucoencefalopatia multifocale progressiva Encefalopatia da AIDS Gastroenterite da Cryptosporidia Infezione micobatterica Sarcoma di Kaposi Linfoma† Numero totale di eventi 23 23 (5,4%) 17 16 (7,7%) I nuovi eventi di categoria C (infezioni e neoplasie) sono risultati complessivamente uguali tra il braccio OBT + maraviroc BID e il braccio OBT + placebo. Inoltre, non è stata riscontrata nessuna differenza nell’incidenza di neoplasie maligne non correlate ad AIDS (dati non riportati). Numero totale di pazienti (%) MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48 * Comprende polmonite virale, batterica e lobare; † comprende linfomi T e linfomi diffusi a grandi cellule B Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a; Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5

MOTIVATE 1 e 2: sintesi dei risultati aggregati a 48 settimane I dati di efficacia nei pazienti trattati con maraviroc BID + OBT alla 48a settimana confermano quanto già dimostrato a 24 settimane. Il profilo di tollerabilità alla 48a settimana è risultato simile a quello rilevato alla 24a settimana. Questi risultati dimostrano che il trattamento con maraviroc + OBT garantisce una prolungata efficacia e tollerabilità nei pazienti “experienced”. I dati di efficacia nei pazienti trattati con maraviroc BID + OBT alla 48a settimana confermano quanto già dimostrato a 24 settimane: Una soppressione virologica significativamente più elevata, sia in termini di riduzione del Viral Load sia in termini di percentuali di pazienti con <50 copie/mL. Un incremento della conta dei CD4+ due volte superiore. Il profilo di tollerabilità alla 48a settimana è risultato simile a quello rilevato alla 24a settimana La frequenza di eventi avversi, eventi avversi gravi e alterazioni di laboratorio (compreso innalzamento di grado 3/4 delle transaminasi) è risultata analoga tra i gruppi di trattamento. Gli eventi di categoria C (da AIDS) erano distribuiti uniformemente fra i tre gruppi di trattamento. Questi risultati dimostrano che il trattamento con maraviroc + OBT garantisce una prolungata efficacia e tollerabilità nei pazienti “experienced”. Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5

Impatto della terapia con maraviroc sul tropismo di HIV La finalità delle prossime slide è quella di capire se i CCR5 antagonisti inducano i ceppi virali CCR5-tropici a virare fenotipicamente verso l’utilizzo del co-recettore CXCR4. Verranno passati in rassegna velocemente i dati fino ad oggi acquisiti.

MOTIVATE 1 e 2 (48 settimane): tropismo al momento del fallimento virologico Risultato del tropismo, Basale → Fallimento virologico Placebo + OBT N=209 MVC QD + OBT N=414 MVC BID + OBT N=426 Tutti i fallimenti terapeutici n=111 n=92 n=96 R5 → R5 n=89 n=33 n=24 R5 → D/M o X4 n=6 n=35 n=41 Nella maggior parte dei pazienti in trattamento con maraviroc e con fallimento virologico è stato riscontrato, al momento del fallimento, un virus non R5-tropico. Nella maggior parte dei pazienti che hanno risposto al trattamento il test “Trofile™” non è stato in grado di determinare il tropismo, in quanto la carica virale era inferiore al livello necessario per ottenere un risultato del tropismo valido (<1.000 copie/mL). Per studiare la probabile origine del virus CXCR4-tropico in corso di trattamento, è stata effettuata una dettagliata analisi clonale sul virus di 20 soggetti rappresentativi (16 soggetti dei bracci di trattamento con maraviroc e 4 soggetti del braccio di trattamento con OBT da solo) nei quali un virus CXCR4-tropico è stato rilevato al fallimento del trattamento. Questa analisi ha indicato che il virus CXCR-4 era emerso da un preesistente serbatoio CXCR4-tropico non rilevato al basale, piuttosto che dal viraggio fenotipico del virus CCR5-tropico presente al basale. In circa l’8% dei pazienti si è riscontrata una variazione del tropismo virale fra lo screening e il basale (4-6 settimane). Esclusi pazienti senza risultato del tropismo al momento del fallimento e pazienti con virus non R5 al basale Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5 MOTIVATE 1 e 2 - 48 settimane

MOTIVATE 1 e 2 (48 settimane): conta CD4+ vs basale, in funzione del tropismo al momento del fallimento virologico Variazione media della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale nei pazienti con fallimento terapeutico (cellule/mm3) Risultato del tropismo, Basale → Fallimento terapeutico Placebo + OBT N=209 MVC QD + OBT N=414 MVC BID + OBT N=426 Tutti i fallimenti terapeutici +24 (n=111) +64 (n=92) +74 (n=96) R5 → R5 +25 (n=89) +77 (n=33) +133 (n=24) R5 → D/M o X4 +61 (n=6) +47 (n=35) +57 (n=41) Questa slide riporta le variazioni della conta delle cellule CD4+, dopo 48 settimane, rispetto al basale, in funzione dei risultati del tropismo virale al momento del fallimento terapeutico. In tutti i pazienti nei quali si è avuto fallimento terapeutico, è stato riscontrato un aumento delle cellule CD4+ di +64, +74 e +24, rispettivamente nei bracci di trattamento con OBT + maraviroc QD, OBT + maraviroc BID e OBT + placebo. Nei pazienti, in cui è stato documentato un tropismo D/M o X4 al momento del fallimento (riga 3), l’aumento delle cellule CD4+, è risultato complessivamente simile nei tre gruppi. In circa l’8% dei pazienti si è riscontrata una variazione del tropismo virale fra lo screening e il basale (4-6 settimane). Esclusi pazienti senza risultato del tropismo al momento del fallimento e i pazienti con virus non R5 al basale. Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5 MOTIVATE 1 e 2 - 48 Settimane

MOTIVATE 1 e 2: quale tropismo dopo la sospensione del trattamento? Valutazione del tropismo virale all’ultima visita di osservazione, dopo la sospensione del trattamento, nei pazienti che avevano un tropismo D/M o X4 al fallimento Virus con tropismo D/M o X4 all’ultima visita di follow-up Virus con tropismo R5 all’ultima visita di follow-up N di pazienti Giorni (mediana) OBT + MVC 44 14 16 30 203 OBT + Placebo 3 2 22 1 20 Il 68% (30/44) dei pazienti trattati con maraviroc e in cui, al fallimento, era stato documentato un virus con tropismo D/M o X4, sono ritornati ad avere un tropismo R5, dopo la sospensione della terapia (tempo mediano: 203 giorni). Il tempo mediano dell’ultima visita di osservazione, per pazienti ai quali era stato sospeso il trattamento e che avevano ancora un virus con tropismo D/M o X4 era più breve: 16 giorni. Se si considerano i pazienti con un follow-up, dopo la sospensione del trattamento, >1 mese: 30/31 pazienti, il cui tropismo era D/M o X4 al momento del fallimento, sono ritornati ad essere R5. La maggior parte dei pazienti in trattamento con maraviroc che avevano un tropismo basale R5 e in cui, al momento del fallimento è stato documentato un tropismo D/M o X4, ritornano ad avere un tropismo R5 dopo sospensione del trattamento con maraviroc. Fallimento in pazienti con virus CXCR-4 tropico: un’analisi del tropismo a seguito di fallimento della terapia con maraviroc con virus CXCR4-tropico ha dimostrato che la popolazione virale è ritornata ad un tropismo CCR5 nella maggior parte dei pazienti durante il periodo di follow-up a seguito di interruzione del trattamento. Fallimento in pazienti con virus CCR-5 tropico: Resistenza fenotipica: nei pazienti con virus CCR5 tropico al momento del fallimento terapeutico con maraviroc, 15 su 36 pazienti avevano il virus con sensibilità ridotta a maraviroc (MPI <95%). Nei restanti 21 pazienti non è stata osservata alcuna variazione della sensibilità a maraviroc. Resistenza genotipica: nei virus di 5 pazienti con una ridotta sensibilità a maraviroc, sono state identificate specifiche mutazioni, ma per ogni paziente è stato osservato un profilo di mutazioni diverso. MOTIVATE 1 e 2 Van der Ryst E, et al. 47 ICAAC 2007;