Influenza aviare: realtà, prospettive ed implicazioni in salute pubblica Dr.ssa Angela Pieri Dottorato in Epidemiologia e Controllo delle Zoonosi Lucca, 10 dicembre 2005

L'influenza costituisce un rilevante problema di sanità pubblica a causa della sua ubiquità, e contagiosità, per la variabilità antigenica dei virus influenzali, per l’esistenza di serbatoi animali e per le possibili gravi complicanze. Nei paesi industrializzati l’influenza costituisce una delle principali cause di morte per malattia infettiva, immediatamente dopo AIDS e tubercolosi; a causa dei costi sanitari diretti ed indiretti nonché per l’attuazione di misure di controllo ed estinzione di focolai epidemici, nel campo della sanità pubblica veterinaria, costituisce una rilevante fonte di spesa per il SSN.

Virus influenzali Famiglia Orthomyxoviridae Particelle sferoidali a struttura semplice Diam. 80-120 nm Sierotipo A isolato nel 1933, responsabile di epidemie e pandemie Sierotipo B isolato nel 1940, forme sporadiche e piccole epidemie Oggi noto sierotipo C, infezioni inapparenti o modeste nei bambini. Sottotipi del virus tipo A e B sono classificati in base alle varianti strutturali delle proteine di superficie (H1-H15; N1-N9). Del tipo C non sono note varianti antigeniche.

In base alle variazioni degli antigeni H e N si originano periodicamente vari sottotipi e ceppi, responsabili delle ondate epidemiche e pandemiche. Variazioni maggiori di N e H sono limitate e con andamento ciclico e ricorrente si verificano ogni 10-20 anni (antigenic shift) pandemie (patrimonio anticorpale presente è inefficace) trasferimento antigenico, con un cambiamento radicale ed immediato nelle glicoproteine. Variazioni minori ogni 2-5 anni: nuovi ceppi nell’ ambito dello stesso sottotipo (antigenic drift) epidemie (parzialmente valido il patrimonio anticorpale preesistente)…”aggiustamenti vaccinali”

Andamento delle epidemie e pandemie da virus influenzale A in funzione delle variazioni antigeniche maggiori e minori e dell’ immunità della popolazione.

OMS: distruggere campioni di virus mortale inviato dagli USA… GINEVRA (SVIZZERA), 14 aprile 2005 Nell’ aprile 2005 l’ OMS ha lanciato un allarme sanitario mondiale in seguito alla erronea ricezione, da parte di alcuni laboratori on diversi Paesi del mondo, di campioni, potenzialmente mortali, del virus dell'influenza del 1957. Si trattava del virus dell'influenza H2N2, scomparso ormai dal 1968 ma che, durante l’ epidemia asiatica del 1957 uccise oltre 4 milioni di persone. Fortunatamente non sono state riportate segnalazioni di infezioni fra il personale dei laboratori ma la preoccupazione derivava dal fatto che la popolazione non è più vaccinata contro questo virus dal 1968: chi è nato dopo, non possiede una risposta immunitaria sufficiente, pertanto la “reintroduzione” di questo virus avrebbe potuto avere effetti devastanti fino a causare una nuova pandemia influenzale.

Influenza umana: Malattia infettiva acuta causata da virus influenzali che si trasmette per via aerea e contatto interumano diretto, prevalentemente durante la stagione invernale. L’ epidemia raggiunge l’ acme entro 15 gg. dalla comparsa dei primi casi. PI: 1-3 gg. Clinica: esordio brusco, febbre elevata (38-39°C) con brividi, accompagnata da almeno 1 dei seguenti sintomi: cefalea, malessere generale, mialgia, artralgie, astenia e da almeno uno dei sintomi respiratori tra i seguenti: tosse, faringodinia, congestione nasale (che seguono). Durata 3-4 gg. Guarigione completa in una settimana. Complicanze: respiratorie batteriche, respiratorie virali, cardiache e neurologiche .

E’ un raffreddore o un’influenza? > 38°C - esordio brusco SINTOMO RAFFREDDORE INFLUENZA Febbre Rara > 38°C - esordio brusco Mal di testa Raro Forte Stanchezza Leggera Forte e precoce Tosse Rara Persistente Rinite Caratteristica Non frequente Starnuti Frequenti Non frequenti Gola Arrossata Caratteristica Non frequente Dolori Muscolari Rari Frequenti

Le grandi pandemie umane Influenza: prima descrizione 412 a.C.(Ippocrate) La prima pandemia documentata nel 1580 1889-90: influenza Russa. Circa 1 milione di morti. 1918-19: Influenza Spagnola (A/H1N1). 40-50 milioni di morti stimati. 1957-58: influenza “Asiatica” (A/H2N2) 1967-68: influenza “Hong Kong” (A/H3N2) Totale Asiatica + Hong Kong: 4,5 milioni di morti.

La strategia virale I: Particolare “aggressività” del ceppo H1N1 del 1918. Sequenziamento e analisi filogenetica di RNA estratto da tessuto polmonare: origine da uccelli, strettamente correlato a un ceppo infettante i suini. Epidemia di Hong Kong del 1997: alti livelli di IFN e TNF-α nei pazienti deceduti. Conferma con studi di macrofagi umani in coltura: iperinduzione di citochine proinfiammatorie (S.I.R.S.) Hyp. H5N1 attiva MAPK, e gli inibitori di p38 MAPK riducono produzione TNF. (Peiris e coll.)

La strategia virale II: Esperimento in suini (Sep e Hoffman): rimozione del gene strutturale NS da H5N1 a un ceppo virale benigno: max virulenza, max clinica simile a S.I.R.S. Proteina NS1 riduce l’ espressione dei geni coinvolti nella via molecolare per la liberazione delle citochine. Mutazione puntiforme in posiz. 92 nel gene della proteina NS1 (ac. glutammico) del virus di Hong Kong: max inibizione dell’ attivazione di citochine. Versione “forte” della proteina NS1 che aiuta il virus a sfuggire agli effetti antivirali delle citochine dell’ ospite.

Cronologia dell’ influenza umana = influenza umana tipo A confermata e con casi multipli. In evidenza la specie animale implicata. = dal 1997 aumento sproporzionato di nuovi sottotipi coinvolgendo umani e molte specie animali.

L’ allarme dell’ OMS L’ OMS paventa da almeno una decina di anni il rischio di una pandemia influenzale. Attualmente l’ allarme sociale è dovuto alla persistenza di epidemie di influenza aviare nel SEA e al fatto che H5N1 ha dimostrato di saper fare il “salto di specie” e causare una malattia grave negli umani

L’ Influenza pandemica è differente dall’ influenza aviare Una pandemia influenzale avviene quando emerge un nuovo sottotipo che non ha mai circolato negli umani. Il virus che infetta gli uccelli viene appunto denominato virus dell’influenza aviare e attacca inizialmente gli animali selvatici, che ne possono ospitare tutti i ceppi conosciuti, diffondendosi, in seguito, ad altri uccelli (per contatto diretto e attraverso i processi migratori). In rare occasioni può infettare altre specie.

I sottotipi H1-H15 sono stati trovati in varie combinazioni in esseri umani, altri mammiferi ed uccelli. Tutti e 15 sono presenti nei volatili, soprattutto in quelli acquatici (serbatoi per tutti sottotipi, ma non si ammalano) Pertanto il virus influenzale di tipo A causa infezione anche in specie animali diverse dall’uomo (per es. volatili di diverse razze, suini, equini e addirittura cetacei). Nell’ uomo sono stati individuati H1,H2, H3, H5 e H9 ma questi due ultimi non determinato finora il contagio interumano

IL TRASFERIMENTO Mixing vessel I suini sono considerati dei “serbatoi di ricombinazione” per i geni delle forme aviaria, suina e umana dei virus influenzali, dove possono riarrangiarsi e creare nuovi ceppi, perché hanno siti recettoriali di entrambe le specie. Probabilmente hanno svolto un ruolo importante nella storia delle epidemie di influenza.

Aspetti epidemiologici influenza umana: Alcuni geni del virus umano A corrente derivano originariamente dagli uccelli. IERI: Uomo considerato a lungo unico ospite OGGI: Ruolo dei serbatoi animali per il mantenimento del virus nei periodi interepidemici e sede delle ricombinazioni geniche. Hyp. influenza Spagnola (1918-19) associata a un’epidemia di influenza suina in USA.

Come si trasmette il virus dell’influenza aviaria : Serbatoi: volatili acquatici che eliminano il virus con le feci anche fino a 10 gg. Contagio: più comunemente oro-fecale, diretta (soprattutto negli allevamenti), contatto con acqua contaminata da feci infetti. Sopravvivenza nei tessuti e nelle feci di animali infetti (30 gg. a 0°C, 4 gg. 4°C, a lungo nelle carni congelate). Sensibilità alla cottura degli alimenti, formalina e composti iodati, pH acido. 1 g di feci infette: infezione a 1 milione di volatili

L’uomo può infettarsi con questi virus? Non tendono di solito a infettare direttamente l’ uomo. I casi riportati hanno avuto contatto diretto con animali infetti, con le feci e il materiale proveniente dalla lavorazione della carne a crudo (allevatori, macellai, veterinari). (Sieropositività del 10%)

H5N1:fasi di comparsa: - 1997: infezione respiratoria grave in 18 persone in Hong Kong, 6 decessi - febbraio 2003: 2 infetti in Hong Kong, 1 decesso - febbraio 2004: 32 casi umani in Viet Nam e Thailandia, 22 decessi. - ottobre 2004: 9 casi umani in Viet Nam, 14 decessi - dal dicembre 2004: 66 casi umani in Viet Nam, 22 decessi … H9N2: 1999: 2 casi lievi in bambini di Hong Kong 2003: 1 caso in Hong Kong *influenza aviare in Olanda (febbraio ‘03) con 1 decesso e 83 infetti. H7N7

MERCATI DEL POLLAME DI HONG KONG CINA CONTINENTALE: MERCATI DEL POLLAME DI HONG KONG QUAGLIA UOMO 16 INFETTI 8 decessi OCA POLLO INFETTATO QUAGLIA INFETTATA VIRUS AVIARIO H5N1 DI HONG KONG 1997 ANATRA

Nel 1997 il mondo sfiorò un’ altra pandemia: se quel particolare virus avesse avuto la capacità di diffondersi da persona a persona, si avrebbe avuto un’ altra epidemia globale, con il coinvolgimento di almeno un terzo della popolazione umana.

La situazione attuale nei Paesi del S.E.A.

Casi cumulativi fino al 7 dicembre ’05: 135 casi con 69 decessi Viet Nam: 93, con 42 decessi Thailandia: 21, con 13 decessi Cambogia: 4, con 4 decessi Indonesia: 13, con 8 decessi Cina: 4, con 2 decessi

Dal 2004, comunque, continuano le epidemie fra il pollame di molti Paesi asiatici, in particolare Cambogia, Cina, Indonesia, Malesia, Tailandia, Viet Nam. Eradicazione di H5N1 difficile in Asia per la presenza di virus nella popolazione degli uccelli selvatici.

Perché proprio H5N1? Muta rapidamente. Documentata propensione ad acquisire geni da virus infettanti altre specie animali. Alta patogenicità documentata in varie occasioni. (presenza di A.A. basici nel sito di clivaggio dell’ emoagglutinina, responsabile poi della produzione di Ac neutralizzanti). I volatili che sopravvivono all’ infezione, lo possono eliminare fino a 10 gg., facilitando la diffusione fra il pollame e gli uccelli migratori.

Clinica: Febbre, faringodinia, tosse secca, mialgie… fino a insufficienza respiratoria acuta circa 1-5 gg. dopo, per grave pneumopatia interstizio-alveolare. Letalità: 30-70%, apparentemente nessuna correlazione con sesso, e co-morbilità, ma numerosi decessi sono avvenuti nei bambini e nei giovani adulti.

-In fase di realizzazione il vaccino per l’ uomo contro H5N1 e H9N2 Trattamento Possibile sensibilità a oseltamivir e zanamavir (agenti antineuroaminidasi) Resistenza alla amantadina e rimantadina (inibitori della proteina virale M2) - terapia di supporto -isolamento respiratorio -In fase di realizzazione il vaccino per l’ uomo contro H5N1 e H9N2

Un nuovo virus influenzale: come potrebbe causare una pandemia Quando una mutazione maggiore nelle proteine di superficie avviene spontaneamente, non avremmo né parziale né completa risposta immunitaria perché è completamente un nuovo virus. Se inoltre il nuovo virus ha la capacità di diffondersi da persona a persona, potrebbe avvenire una pandemia. Le epidemie influenzali negli animali, specialmente quando avvengono contemporaneamente a quelle annuali umane, aumentano le possibilità di una pandemia attraverso la ricombinazione di virus influenzali umani e animali. Durante gli ultimi anni il mondo è stato esposto al rischio di pandemie..

Il virus si diffonde solo nell’ ambito di una determinata specie. Situazione normale: Il virus si diffonde solo nell’ ambito di una determinata specie. Barriere tra specie

Casi rari di “salti”: il virus, che muta in continuazione, occasionalmente può infettare alcuni individui di un’ altra specie si diffonde solo nell’ ambito di una determinata specie.

L’ uomo possiede una proteasi ubiquitaria (Furina) che permette la scissione enzimatica del sito di Clivaggio dell’ emoagglutinina dei virus ad alta patogenicità (presenza di A.A. basici responsabile poi della produzione di Ac neutralizzanti) INFETTIVITÀ

Scenario pandemico: il virus supera le barriere tra specie e due virus si ricombinano in una nuova forma di influenza. Se i virus umano e aviare contagiano la stessa persona, possono riuscire a combinare il loro patrimonio genetico col risultato di un nuovo virus capace di diffondersi facilmente tra gli uomini.

Governments in a dilemma over bird flu: Uncertainty over the risk posed by bird flu to human health has left policy-makers in a dilemma: how can governments justify committing already scarce public health funds to an unpredictable but potentially catastrophic event?

Le statistiche mostrano che un nuovo evento del genere è altamente probabile nell’ arco dei prossimi 10-15 anni. Ma un’ epidemia di questo genere sarebbe difficile da controllare? (tempo probabile di raggiungimento di tutti i continenti: 3 mesi) Resta infatti possibile, anche se non probabile, che una nuova pandemia possa aver origine a partire dal SEA, dove la più alta densità e la più stretta promiscuità tra popolazioni animali, oltre alla diffusa presenza di mercati di animali vivi, determinano un rischio maggiore.

Così, se H5N1 fosse capace di infettare l’ uomo e si diffondesse facilmente da persona a persona, potrebbe iniziare una pandemia influenzale. Nessuno può predire quando avverrà, ma si sta vigilando sulla situazione del H5N1 nel SEA e sulla possibilità di mutazioni. Nel SEA il sistema di sorveglianza epidemiologica e l’ efficienza dei servizi veterinari e diagnostici sono carenti.

Per minimizzare i rischi di salute pubblica, verso una possibile pandemia, sono necessarie alcune misure: Evitare inutili allarmismi conoscenze specifiche Approccio multidisciplinare per una patologia emergente Arrestare la propagazione delle epidemie nel pollame (misura principale) Vaccino contro un virus del tipo H5N1; il governo italiano ha “prenotato” circa 36 milioni di dosi. Dalla dichiarazione dell’ inizio della temuta pandemia alla preparazione passeranno 3 mesi. …e i PVS?

Vaccino antinfluenzale stagionale: consigliato a tutti? Vaccinare la popolazione umana indiscriminatamente per limitare la circolazione del virus umano allo scopo di ridurre le probabilità di una co-infezione dei ceppi umani e animali e quindi ricombinazioni geniche. ..e per evitare “fenomeni di panico”…

Vaccino stagionale usato nell’ emisfero settentrionale 2005-06 an A/New Caledonia/20/99(H1N1)-like virus an A/California/7/2004(H3N2)-like virus (a) a B/Shanghai/361/2002-like virus (b) (a) A/New York/55/2004 is available as a vaccine virus (b) The currently used vaccine viruses are B/Shanghai/361/2002, B/Jiangsu/10/2003 and B/Jilin/20/2003: Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2005–2006 influenza season Weekly Epidemiological Record, 25 February 2005

Vaccino stagionale usato nell’ emisfero settentrionale 2004-05 A/New Caledonia/20/99(H1N1)-like virus an A/Fujian/411/2002(H3N2)-like virus (a) a B/Shanghai/361/2002-like virus (b) (a) The currently used vaccine virus is A/Wyoming/3/2003. A /Kumamoto/102/2002 is also available as a vaccine virus (b) Candidate vaccine viruses include B/Shanghai/361/2002 and B/Jilin/20/2003 which is a B/Shanghai/361/2002-like virus. For more detailed information please see: Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2004-2005 influenza season Weekly Epidemiological Record, 27 February 2004

Prevenzione: Non limitazioni a viaggi in SEA, ma in tali occasioni evitare: Contatti diretti con animali potenzialmente interessati dall’ infezione aviare (volatili e suini) Transito e permanenza in zone rurali, allevamenti e mercati dove si trovino animali o superfici contaminate da attività di macelleria o dalle feci di uccelli. Comuni norme di igiene (lavaggio mani) Nessuna limitazione al consumo di carni o derivati opportunamente cotti Dal gennaio ’03, divieto di importazione dalla Thailandia di pollame e prodotti derivati in UE e di importazione di tutti i volatili ornamentali dai Paesi del SEA. Aggiornamento continuo (OMS/CDC)

GRAZIE PER L' ATTENZIONE !!!