Le problematiche metaboliche nei neonati SGA Torino 26 novembre 2011 Prof. Franco Cerutti Dr. Gerdi Tuli S.C.D.U Endocrinologia e Diabetologia Università di Torino Ospedale Infantile Regina Margherita

La Sindrome Metabolica (SM) OBESITA’ Circ. vita ≥ 90°pc IPERGLICEMIA (glicemia basale ≥ 100 mg/dl o DMT2 già diagnosticato DISLIPIDEMIA Trigliceridi ≥ 150 mg/dl Colesterolo HDL< 40 mg/dl IPERTENSIONE ARTERIOSA Sistolica ≥ 130 mmHg Diastolica ≥ 85 mmHg RISCHIO CARDIOVASCOLARE RESISTENZA

Global increase in prevalence of childhood obesity Lancet 2002; 360: 473-82

Prevalenza della Sindrome Metabolica nei bambini e adolescenti utilizzando le definizioni degli adulti Nella popolazione generale Tra gli obesi ATP III 7,6% IDF adulti 9,6% NHANES 12,7% NCEP 4,2% WHO 8,4% Cruz 30% Weiss 38,7% Invitti 23,3%

Classificazione della SM pediatrica IDF (2007) Età 6-10 anni: ▪ Obesità, determinata da WC 90° percentile ▪ la SM non può essere diagnosticata, ma ulteriori accertamenti dovrebbero essere effettuati se esiste una familiarità positiva per sindrome metabolica, diabete mellito di tipo 2, dislipidemia, patologie cardiovascolari, ipertensione arteriosa e/o obesità ▪ è comunque fortemente consigliato un programma di riduzione del peso corporeo in quei bambini che, seppure di età < 10 anni, presentino obesità addominale. Età 10-16 anni: ▪ Obesità, con WC 90° percentile (o cut-off dell’adulto se più basso) e almeno 2 tra i seguenti: ▪ Trigliceridi 1.7 mmol/l (150 mg/dl) ▪ HDL-colesterolo <1.03 mmol/l (<40 mg/dl) ▪ Ipertensione arteriosa sistolica 130 /diastolica 85 mmHg ▪ Glicemia 5.6 mmol/l (100 mg/dl) o diabete mellito di tipo 2 noto (consigliato test di tolleranza orale al glucosio, OGTT). Età  16 anni: Usare i criteri IDF in vigore per l’adulto.

Genesi dell’insulino-resistenza FATTORI GENETICI FATTORI AMBIENTALI

Teoria del «Thrifty Genotype» Neel (1960) Caccia pasti abbondanti saltuari ricchi di proteine e poveri di carboidrati L’ambiente primitivo ha selezionato i soggetti portatori di un genotipo “carnivoro conservatore”. 2.000.000 di anni La resistenza insulinica metteva al riparo dalle ipoglicemie da digiuno !

Teoria del «Thrifty Genotype» Neel (1960) 15.000 di anni 2.000.000 anni Agricoltura aumento dell’introito energetico regolarità dei pasti aumento dei carboidrati Il genotipo “risparmiatore” insulinoresistente è diventato “svantaggioso” (obesità e diabete) Venere di Willendorf prima donna obesa 12.000 anni fa

Teoria del «Thrifty Genotype» Neel (1960) Mantenendo alta la quota di “risparmiatori” una volta introdotti in ambienti occidentali INSULINO-RESISTENZA VANTAGGIOSA INSULINO-RESISTENZA DIABETE

SGA simili alla teoria del «Thrifty Genotype» ?

Componente ambientale del «Thrifty Genotype» Influenza dei fattori ambientali già in periodo prenatale. Riscontro epidemiologico di un aumento di circa 10 volte della probabilità di sviluppare in età adulta la sindrome plurimetabolica nei neonati di peso < 2,9 Kg rispetto a quelli di peso > 4,3 Kg. Ambiente intrauterino inadeguato  alterata crescita e/o maturazione del tessuto -cellulare e di diversi meccanismi metabolici tissutali. Restrizione placenta → aumento recettori insulina nel muscolo fetale ma non delle vie di segnalazione → persistenza dei recettori anche dopo la nascita → introito energetico elevato → aumentano le vie di segnalazione→ crescita accelerata

L’effetto dell’ambiente Aumento della prevalenza di SGA in Olanda e Russia dopo la seconda Guerra Mondiale Diverse condizioni postguerra? Ruolo dell’iperalimentazione Prevalenza di SM più elevata tra gli stessi SGA in Olanda rispetto alla Russia

Dabalea D, Diabetes Care 1999 Prevalenza di T2DM per fascia di età in relazione al peso neonatale tra gli indiani Pima Dabalea D, Diabetes Care 1999

Rischio di sviluppare SM nei nati SGA Freitas da Silveira VM, Rev Sàude Pùblica, 2006

Glicemia, insulinemia e HOMA-IR in giovani adulti nati con VLBW e a termine Hovi P, N Engl J Med 2007

Livelli di leptina e adiponectina nei nati SGA INSULINO-RESISTENZA Kyriakakou M, Eur J Endocrinol 2008

Indice di sensibilità all’insulina (WBISI) in relazione al peso neonatale e alla crescita ponderale dei primi 2 anni di vita In bambini obesi, peso elevato alla nascita e crescita ponderale elevata nei primi 2 anni di vita sembrano essere fattori protettivi riguardo l’adiposità truncale e l’insulinoresistenza Bouhours N, Diabetes Care 2008

Relazione SGA-SM Reinehr T, Eur J Endocrinol, 2009

Meccanismi patogenetici coinvolti nella sindrome metabolica del nato SGA La velocità di deposizione della massa adiposa è molto più elevata rispetto a quella della massa magra. Questo fenomeno è correlato alla ridotta capacità del muscolo di consumare energia che orienta verso la lipogenesi e verso l’iperinsulinismo. In topi con basso peso alla nascita indotto da iponutrizione materna, i geni che controllano la lipogenesi sono iperespressi mentre quelli che portano a differenziazione degli adipociti sono invariati. E’ verosimile che la ridotta capacità di produrre adipociti in risposta all’accumulo di lipidi in alcuni dei nati SGA sia geneticamente determinata.

La crescita ipertrofica degli adipociti

ma non tutti i nati SGA svilupperanno SM… Basso peso alla nascita = aspetto fenotipico di un genotipo risparmiatore ma non tutti i nati SGA svilupperanno SM… Il rischio di sviluppare SM è più elevato nei neonati SGA che vanno incontro a un’elevata crescita di recupero nei primi 2 – 3 anni di vita e in quelli appartenenti a famiglie con sindrome metabolica. Ruolo del fattore genetico Attenzione alla anamnesi ! ATTENZIONE ALL’IPERALIMENTAZIONE

Parametri auxologici Altezza Peso BMI Circonferenza addominale

Pressione arteriosa

Metodi di valutazione dell’insulinoresistenza Clamp euglicemico-iperinsulinemico Metodi minimal model (FSIVGTT-OGIS) FGIR : fI (pmol/L) / fG (mmol/L) HOMA IR HOMA CELL: fI /fG - 3.5 QUICK I: 1/log fI + log fG

Metodi di valutazione dell’insulino-resistenza Il clamp euglicemico iperinsulinemico è il gold standard per la valutazione dell’insulino-resistenza, ma è di applicazione non semplice, costoso e relativamente invasivo (Uwaifo GI, Diabetes Care2002; 25: 2081) HOMA-IR per la sua semplicità e basso costo è il metodo più diffusamente utilizzato, ma non consente di valutare adeguatamente la eventuale presenza di disfunzione beta-cellulare (Guazzaloni G, Metabolism 2002; 51: 1022) L’indice di sensibilità insulinica totale corporea (WBISI) e l’indice di sensibilità alla insulina (ISI), durante OGTT, sembrano i migliori metodi per lo studio dell’IR e funzione beta-cellulare in età pediatrica. (Yeckel C W, JCEM 2004; 89: 1096).

Parametri metabolici HOMA Indice di insulino-resistenza Insulinemia a digiuno (mU/ml) x Glicemia a digiuno/18 (mmol/l) 22.5 VN < 4 QUICKI Indice di insulino-sensibilità 1 [Log (Insulinemia a digiuno in mU/ml) ) + Log (glicemia a digiuno in mg/dl)] VN > 0.30

Insulin-Sensitivity-Index Parametri metabolici   ISI (durante OGTT) Insulin-Sensitivity-Index [1.9/6 x peso x glicemia x 520 – 1.9/18 x peso x AUC glicemia – glicosuria/1.8] x 1000/(AUC insulinemia x peso)

La dieta mediterranea riduce il rischio di SM

Grazie dell’attenzione…