Definizione di Igiene e principi di Epidemiologia 2) 23/10/07 Prof Gianluca Perseghin 10 lezioni Esame orale a partire da Febbraio 2008 Libro di testo: Igiene Generale della Scuola e dello Sport di A Boccia e G Ricciardi Idelson-Gnocchi Ed 1) 16/10/07 Definizione di Igiene e principi di Epidemiologia 2) 23/10/07 Epidemiologia malattie infettive 3) 30/10/07 Epidemiologia malattie cronico degenerative: Obesità 4) 6/11/07 Diabete 5) 13/11/07 Malattie cardiovascolari e Tumori 5) 13/11/07 Epidemiologia dello sport 6) 20/11/07 Alimentazione e sport 7) 27/11/07 Infortuni nello sport e osso 8) 4/12/07 Igiene negli impianti sportivi 9) 11/12/07 Impianti natatori artificiali 10) 18/12/07 Tutela sanitaria delle attività sportive e il doping nello sport

Definizione di diabete mellito Aumento della concentrazione plasmatica di glucosio nel sangue

Definizione di diabete mellito Il diabete mellito è una malattia cronica dovuta a carenza assoluta o relativa di insulina caratterizzata da due principali difetti: insulino-resistenza e/o deficit di secrezione dell’insulina (disfunzione della b-cellula) e da alterazioni del metabolismo glucidico, lipidico e protidico. Il diabete mellito è una sindrome cronica dovuta a fattori genetici e ambientali che causano difetti a livello della secrezione insulinica e dell’azione dell’insulina sulle cellule bersaglio.

L’Epidemia Diabete nel Mondo WHO, 1999 300 Mln +72%) Pazienti con DM (Milioni) 50 100 150 200 250 300 Globale Asia Europa NA LA 1994 1997 2000 2010 2025 Zimmet, 1994, IDF 1997

L’Epidemia Diabete in Italia Nel 2000 ~ 3,6 milioni di diabetici (diagnosticati e non) WHO, 1999 (http://www.who.int/ncd/dia/dia_est.htm) Pazienti con DM ( x 100000 ) Italia :Nel ‘98 circa il 7% (10.000 mld) dell’intera spesa sanitaria nazionale è stata assorbita dalla popolazione diabetica Il 40% delle risorse è dedicato alla cura delle complicanze

Prevalenza dei vari tipi di diabete DM tipo 2 DM tipo 1 Sindromi genetiche LADA MODY In Europa : circa 18 mln di persone sono affette da diabete In Italia : la prevalenza del diabete noto era del 3% (circa 1.700.000) nel 2000; è del 4,6% nel 2006 Si prevede un incremento al 7% entro il 2010.

Classificazione del diabete mellito Tipo 1 : < 5% - Immuno-mediato o Idiopatico distruzione cell b-pancreas (Insulae pancreatiche) Tipo 2 : 95% - Insulino-Resistenza Diabete secondario: < 1%- Pancreasectomia;Steroidi; Mal Endocrine. Diabete gestazionale : compare in Gravidanza in soggetti predisposti LADA Il diabete mellito comprende varie forme cliniche, di cui le più frequenti sono il diabete tipo 1 (precedentemente noto anche come diabete insulino-dipendente) e il diabete tipo 2 (precedentemente noto anche come diabete non insulino-dipendente). Le altre due forme di diabete riconosciute quali entità a sé stanti nell’ultima classificazione dell’OMS sono: altri tipi di diabete (inclusi alcune forme su base genetica e il diabete secondario a malattie del pancreas o a patologie endocrine) e il diabete gestazionale (che insorge o viene diagnosticato durante la gravidanza). La forma più frequente è il diabete di tipo 2 (80-90% di tutti i casi), seguita dal diabete di tipo 1 (circa il 10%). Meno comuni, ma comunque importanti per vari motivi, le altre forme di diabete. Diabetes Care 2005, 28: S37-S42

L’insulina

Diabete di tipo 1 Caratteristiche : Insorgenza in età infanto giovanile Patogenesi prevalentemente autoimmune Parziale o completa distruzione delle cellule beta (C-peptide basso/molto basso) Insulino-dipendenza assoluta Complicanza acuta prevalente la chetoacidosi Complicanze croniche prevalenti di tipo microvascolare (retina, rene, nervo )

Diabete di tipo 1 Predisposizione genetica : (HLA DR3, DR4) È associato alla presenza di autoanticorpi (Ab) diretti contro le cellule b insulari pancreatiche (ICA), e/o Ab diretti contro la carbossilasi dell’acido glutammico (anti-GAD), e/o Ab diretti contro la tirosin-fosfatasi IA-2 (anti-IA2) Ridotta o assente la secrezione di C- peptide , indicatore della secrezione endogena di insulina Nel diabete mellito di tipo 1A è certamente presente una predisposizione genetica associata al sistema HLA. Sono quasi sempre presenti autoanticorpi diretti contro antigeni beta-cellulari e la secrezione endogena di insulina (come documentato dalle concentrazioni del peptide C) è inesorabilmente ridotta.

LADA LADA: Latent Autoimmune Diabetes of the Adult NIRAD: Non-Insulin Requiring Autoimmune Diabetes Insorge nell’adulto, inizialmente assomiglia al diabete di tipo 2, ma poi richiede, nella maggioranza dei pazienti, l’uso di insulina Magro o normopeso Età > 40 anni Famigliarità per Diabete. Infine, in circa il 10% dei casi diagnosticati come diabete mellito di tipo 2 si osserva, nel giro di alcuni mesi o pochi anni, la necessità del trattamento insulinico. Queste forme sono definite LADA/NIRAD.

Diabete di tipo 2 Caratteristiche : Insorgenza in età adulta (età media all’insorgenza però in calo in tutto il mondo) Patogenesi prevalentemente legata a : progressivo ma lento calo della produzione di insulina , prevalentemente della fase precoce resistenza periferica alla azione della insulina Insulino indipendenza per lunga parte della vita Complicanze acute prevalenti la ipoglicemia ed eventualmente il coma iperosmolare Complicanze croniche prevalenti di tipo macrovascolare (infarto, vasculopatie periferica, ictus)

Diabete mellito di tipo 2 nei bambini/ragazzi Associato ad obesità e insulino-resistenza Alla diagnosi possono essere presenti perdita di peso e chetosi Elevati valori di insulinemia e peptide C e l’assenza di autoanticorpi orientano verso la corretta diagnosi In forte aumento nei paesi asiatici La diagnosi di questa condizione può non essere semplice ed è necessario eseguire una attenta valutazione anamnestica e clinica. BMJ 2001

Storia naturale del diabete di tipo 2 Glucosio Glicemia postprandiale 300 mg/dL Glicemia a digiuno 200 100 Insulino resistenza 200 (%) All’inizio, nei tessuti epatico e muscolare scheletrico si riduce la sensibilità all’azione dell’insulina (insulino-resistenza), ma le cellule β sono ancora capaci di aumentare la secrezione di insulina per compensare l’insulino-resistenza e mantenere la euglicemia. L’obesità è un fattore additivo importante nella patogenesi dell’insulinoresistenza, e questo stadio è associato ad iperinsulinemia. La chiara iperglicemia che caratterizza il diabete di tipo 2 si verifica quando la secrezione di insulina non riesce più a compensare i livelli individuali di insulino-resistenza. Il deterioramento della funzione delle cellule β e l’ulteriore incremento dell’insulino-resistenza esacerbano la malattia. Man mano che la malattia peggiora, si può verificare una perdita della massa di cellule β a causa della glucotossicità e della lipotossicità. (Tan MH. How pioglitazone affects glucose and lipid metabolism. Exp Clin Endo Diab 2000; (2) S224-S233). 100 A rischio per diabete Disfunzione cellule beta Livelli di insulina -10 -5 5 10 15 20 25 30 Anni Bergenstal RM, International Diabetes Center

Diabete Secondario Malattie del pancreas Pancreatiti, pancreasectomie, fibrosi cistica, emocromatosi Indotto da farmaci Steroidi, ormoni tiroidei, diazossido Endocrinopatie Acromegalia, s. di Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, ipertiroidismo, somatostatinoma Infezioni :Rosolia congenita, citomegalovirus Associato ad altre sindromi genetiche S. di Down, di Klinefelter, di Turner, di Wolfram, porfiria, atassia di Friedreich Nel gruppo “altri tipi specifici di diabete” confluiscono numerose situazioni (molte delle quali, ma non tutte, sono riportate nella diapositiva) causate da vari meccanismi agenti a diversi livelli.

IL LABORATORIO NEL DIABETE Glicemia OGTT Emoglobina glicata (HBA1C) Fruttosammina Microalbuminuria Lipidi (Colesterolo, Trigliceridi, HDL, LDL) Insulina C-peptide Glucagone ICA (auto-anticorpi anti-insula) Anti-insulina Anti-Gad Anti IA-2

ORAL GLUCOSE TOLERANCE TEST (OGTT) GLUCOSIO La glicemia è il parametro laboratoristico principale per: Diagnosi di diabete Screening dei soggetti ad alto rischio di diabete Monitoraggio del controllo diabetico ORAL GLUCOSE TOLERANCE TEST (OGTT) Il test da carico (OGTT 75 gr) nell’adulto è indicato per diagnosticare e classificare le forme di ridotta tolleranza ai carboidrati , non definite o borderline (IFG o IGT). Le due organizzazioni concordano pienamente nel ritenere non utile estendere il test oltre le 3 ore e nel considerare i valori di glicemia basale > 126 e dopo 2 ore >200 mg/dl diagnostici per Diabete e predittivi di complicanze macrovascolari. Per questo si può semplificare l’OGTT limitandolo a 2 ore: OGTT: 75 gr di Glucosio . Tempi: basale - 60’ – 120’

CRITERI PER LA DIAGNOSI DI DIABETE MELLITO E ALTRE CATEGORIE DI RIDOTTA TOLLERANZA AI CARBOIDRATI (WHO) Diagnosi Concentrazione del glucosio nel plasma venoso (mg/dl) DIABETE MELLITO A digiuno, confermato 2 volte, oppure OGTT a 2 h   ≥ 126 ≥ 200 IGT (Impaired glucose Tolerance) a digiuno e < 126 ≥ 140 e < 200 IFG (Impaired Fasting Glucose) a digiuno, ≥ 110 e < 126 < 140

EMOGLOBINA GLICATA Le proteine glicate derivano da una reazione tra il glucosio e i gruppi amminici delle proteine La quantità di sintesi della emoglobina glicosilata è funzione principalmente della concentrazione di glucosio cui gli eritrociti sono esposti. GHb è un indice clinicamente utile della glicemia media dei 120 giorni precedenti Viene eseguita con la cromatografia liquida, che separa la emoglobina glicata sulla base della differenza di carica tra componenti glicate e non glicate

EMOGLOBINA GLICATA Emoglobina glicata Controllo glicemico < 6,3% ottimo tra 6,3% e 7,1% buono tra 7,1% e 9% mediocre ›9% cattivo

Il Diabete Gestazionale Insorge in gravidanza FdR: famigliarità di 1° gr Età >30 anni Obesità pre-gravidanza Etnia Diagnosi con: MINICARICO tra 24-26a sett (50 gr) Base e dopo 1 h.(glic >198 =GDM) Dieta o INSULINA Obiettivi: Glic in Gravid: 80-120 mg/dl !!!!! Rischi: Macrosomia, Ipertrofia Cardiaca, parto distocico Screening nei servizi di Diabetologia

L’impatto del diabete mellito: le complicanze croniche Therapy for diabetes mellitus and related disorders 2004, 241-246, ADA eds Le complicanze vascolari croniche del diabete mellito che possono interessare le grosse arterie (macroangiopatia) e/o le piccole arterie (microangiopatia) colpiscono ancora la maggioranza dei pazienti diabetici e sono causa di elevata morbilità e mortalità La macroangiopatia può colpire il distretto coronarico (IMA), quello cerebrale (ICTUS), le arterie degli arti inferiori (Arteriop,Amputazioni) La microangiopatia può colpire la retina (retinopatia), il rene (nefropatia), il sistema nervoso periferico (neuropatia) Combinazioni di neuropatia periferica e macroangiopatia contribuiscono alla comparsa del “piede diabetico” Il diabete mellito è ancora frequentemente associato a gravi complicanze vascolari e rappresenta un serio fattore di rischio di mortalità.

Diabete e CVD 3 2 1 rischio relativo di mortalità CVD rischio relativo no DM no IMA no DM IMA DM no IMA DM IMA Mukamal KJ et al Diabetes Care 24; 1422, 2001

Mortalità (x 10.000 anni/uomo) STUDIO MRFIT Tasso di mortalità cardiovascolare per fasce di età in diabetici e non diabetici di sesso maschile 180 174.3 160 132.1 140 120 100 Mortalità (x 10.000 anni/uomo) 73.9 80 52.9 60 50.4 33 40 34.4 13.1 20 6.8 22.4 35-39 40-44 45-49 50-54 55-57 Anni Non diabetici Diabetici

Complicanze micro e macrovascolari fortemente invalidanti Stroke Diabetic retinopathy 1.2- to 1.8-fold increase in stroke3 Leading cause of blindness in working-age adults1 Cardiovascular disease 80% diabetic patients die from CV events4 Diabetic nephropathy Diabetic neuropathy Leading cause of end-stage renal disease2 Leading cause of non-traumatic lower extremity amputations5 1Fong DS, et al. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S99–S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S94–S98. 3Kannel WB, et al. Am Heart J 1990;120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997. 5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S78–S79.

La microangiopatia: retinopatia La retinopatia diabetica (RD) è ancora oggi la principale causa di perdita del visus, fino alla completa cecità, nei pazienti diabetici In Italia, la RD è la prima causa di cecità nella popolazione generale nell'intervallo di età 20-70 anni Con l’aumentare della durata del diabete, aumenta la prevalenza della RD, che, dopo 25-30 anni di malattia, colpisce circa il 90% dei pazienti (il 20% dei quali ha una retinopatia proliferante) Nel diabete tipo 2 la retinopatia diabetica può essere presente già alla diagnosi Tra le complicanze microangiopatiche particolarmente frequente e rilevante è la retinopatia diabetica. Diabetologia 2002, 45: 1617-1634

La microangiopatia: nefropatia La nefropatia diabetica è la principale causa di insufficienza renale cronica nella popolazione generale La sua incidenza cumulativa a 25 anni dall’insorgenza del diabete è del 30-40%. Chi non ha sviluppato nefropatia diabetica dopo 25 anni di diabete difficilmente la svilupperà in seguito La nefropatia diabetica, nelle sue varie fasi, è un fattore di rischio di notevole importanza per malattia cardiovascolare, di 2-3 volte più frequente nei pazienti diabetici con danno renale Un’altra temibile complicanza micoroangiopatica del diabete è la nefropatia, che è oramai diventata la principale causa di insufficienza renale cronica nei paesi industrializzati. Diabetes Care 2005, 28: S94–S98

La microangiopatia: neuropatia La neuropatia diabetica colpisce il 20-50% dei pazienti diabetici con durata del diabete maggiore di 15 anni Può interessare il sistema nervoso periferico e/o quello autonomico Perdita della sensibilità al dolore, al calore agli arti inferiori o iperestesia dolorosa di un solo nervo (cranico) o di nervi periferici (ND sensitivo-motoria) Tra le conseguenze della neuropatia autonomica si segnalano l’ipotensione ortostatica, la gastroparesi e l’impotenza Molto frequente è anche la neuropatia diabetica, che può colpire il sistema nervoso somatico e/o quello autonomico, con conseguenze a volte devastanti.

Il piede diabetico Neuropatia periferica sensitivo-motoria e danno vascolare arterioso alle estremità contribuiscono alla comparsa del piede diabetico che rappresenta una causa frequente di ospedalizzazione Ulcere del piede si sviluppano nel 7-15% dei pazienti diabetici nel corso della loro storia di malattia L’Ulcera e l’ulcera infetta sono la causa principale delle amputazioni agli arti inferiori nei diabetici Combinazioni variabili di neuropatia e macroangiopatia portano al piede diabetico, spesso complicato dalla presenza di ulcere. Wound Care 2005, 14: 101-103

Fattori di rischio specifici Associazione di più fattori di rischio Diabete e CVD Fattori di rischio specifici 1 - Iperglicemia Insulino resistenza Associazione di più fattori di rischio 2 - Dislipidemia Ipertensione Obesità Stato protrombotico

Diabete e CVD PRIORITA’ UKPDS BMJ 316; 823, 1998

UK Prospective Diabetes Study 5 6 7 8 9 3 12 15 tempo (anni) Emoglobina glicata (%) Terapia Convenzionale Clorpropamide Glibenclamide Insulina Terapia intensiva con: UKPDS Group, Lancet 352: 837-853, 1998

Diabete e CVD Diabete aumenta sensibilmente il rischio CVD 1 - Controllo glicemico è utile a ridurre CVD ? 2 - Controllo pressorio riduce le complicanze microvascolari e gli eventi cerebrali, ma non quelli coronarici 3 - La terapia ipolipemizzante previene gli eventi coronarici 4 - “Taken together, these data suggest that a long-term, targeted, intensive intervention involving multiple risk factors reduces the risk of both cardiovascular and microvascular events by about 50 per cent among patients with type 2 diabetes and microalbuminuria” NEJM 2003: 348: 383-93 Steno 2 5 - La riduzione del rischio CVD nel paziente diabetico prevede interventi multipli

TERAPIA TRE Capisaldi: DIETA ATTIVITA’ FISICA FARMACI

E’ possibile rallentare la progressione da alterata tolleranza glicidica a diabete ? Study No. of IGT Duration Intervention Incidence patients (years) reduction (%) Da Qing1 577 6.0 Diet and 42–46 exercise Finnish Diabetes 522 3.2 Diet and 58 Prevention exercise Program (DPP)2 American Diabetes 3,234 3.0 Diet and 58 Prevention Program exercise (DPP)3 Metformin 31 Study to Prevent 1,429 3.0 Acarbose 25 Non-Insulin Dependent Diabetes (STOP-NIDDM)4 1Pan XR, et al. Diabetes Care 1997;20:537–44. 2Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001;344:1343–50. 3Knowler WC, et al. N Engl J Med 2002;346:393–403. 4Chiasson JL, et al. Lancet 2002 (in press).

Obiettivi Terapeutici Glicemia : <120 dig 120-160 post-prand HbA1c: <= 7% PA: < 130/80 mmHg Colest.Tot: < 200 Colest LDL: < 100 mg/dl HDL: > 40 M > 50 F Trigl: < 150 Normopeso (BMI < 30) Abolire il FUMO