Canali ionici come bersagli molecolari dei farmaci

Canali ionici come bersaglio dei farmaci - Canali voltaggio dipendenti. - Canali attivati da ligandi. - Canali che rilasciano Ca2+ posti su reticolo endoplasmatico o sulla membrana (comprendono i canali attivati dal calcio accumulato)

Architettura molecolare dei canali ionici

Canali ionici come bersaglio di farmaci

Meccanismo d’azione dei farmaci: aspetti cellulari, contrazione e secrezione

Meccanismo d’azione dei farmaci: aspetti cellulari Meccanismi che regolano la concentrazione intracellulare di calcio. Eccitazione cellulare. Contrazione muscolare. Secrezione e rilascio di mediatori chimici.

Regolazione del calcio intracellulare

Incremento della concentrazione intracellulare di Ca2+ in risposta all’attivazione recettoriale

Tipi e funzioni dei canali per lo ione Ca2+

Tipi e funzioni dei canali per lo ione Ca2+

Regolazione del calcio: concetti chiave (1) Concentrazione intracellulare di calcio svolge una funzione importante nel regolare le funzioni cellulari. Il calcio intracellulare viene regolato da: - ingresso di Ca2+; - estrusione di Ca2+; - scambio di Ca2+ tra citosol, reticolo endoplasmatico e sarcoplasmatico e mitocondri.

Regolazione del calcio: concetti chiave (2) - Varie vie contribuiscono all’ingresso del Ca2+ nelle cellule, come i canali per il Ca2+. - L’estrusione del Ca2+ dipende principalmente da una pompa del calcio ATP dipendente e dallo scambiatore Na+/Ca2+. - Ioni Ca2+ vengono captati attivamente e depositati dal reticolo endoplasmatico/sarcoplasmatico.

Regolazione del calcio: concetti chiave (3) Gli ioni Ca2+ vengono rilasciati dai siti di deposito da IP3 o dall’aumento di Ca2+ (recettori RyR). La deplezione del Ca2+ nei siti di deposito promuove l’ingresso di Ca2+ attraverso la membrana.

Digitale (digitalis purpurea) Digossina (Lanoxin) Digitale (digitalis purpurea) Glicoside estratto dalle foglie della digitale (digitalis purpurea)

Digossina Farmaco classico utilizzato nel trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia, forma di scompenso cardiaco, prevalente negli anziani. Gli effetti sul cuore della digossina sono l’aumento della forza di contrazione (effetto inotropo positivo) e rallentamento del ritmo cardiaco per effetto sulla velocita’ di conduzione atrio-ventricolare (effetto cronotropo negativo) La terapia con digossina riduce gli effetti negativi della fibrillazione atriale sulla contrazione sistolica e contrasta gli episodi di tachicardia parossistica.

Digossina Meccanismo molecolare: interferenza con la pompa Na+/K+ ATPasi a livello delle cellule muscolari e soprattutto di quelle cardiache. Causa una riduzione nel gradiente del Na+ attraverso la membrana, che determina un ridotto efflusso di Ca2+ mediato dallo scambiatore e quindi un aumento del Ca2+ intracellulare (effetto inotropo).

Digossina Indice terapeutico sfavorevole: a livelli di digossina circolante appena superiori alle concentrazioni terapeutiche efficaci si possono manifestare effetti indesiderati, quali: - disturbi del ritmo cardiaco (disturbi della conduzione atrio-ventricolare fino al blocco della conduzione) - MINORI: disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito, diarrea), alterata visione colori.

Monitoraggio Digossina Il monitoraggio dei livelli circolanti di digossina è importante perchè il farmaco può avere un'ampia variazione di assorbimento nell'intestino, per l'interferenza di altri farmaci sull'assorbimento e l'eliminazione, o perchè la sua eliminazione con le urine è ridotta in caso di insufficienza renale. 

Eccitazione cellulare

Eccitazione cellulare L’eccitabilità rappresenta la capacità della cellula di attivare una risposta elettrica di tipo rigenerativo tutto o nulla in seguito alla depolarizzazione della sua membrana (potenziale d’azione). Cellule neuronali Cellule muscolari Cellule ghiandole endocrine

Bilancio ionico di una cellula «a riposo»

Separazione delle correnti di Na+ e K+ nelle membrane nervose

Comportamento dei canali di Na+ e K+ durante la conduzione del potenziale d’azione

Canali ionici associati con effetto eccitatorio o inibitorio delle membrane ed effetto di alcuni farmaci o di altri agenti

Canali ionici come bersaglio di farmaci

Siti di azione di farmaci e di tossine che modulano l’azione di canali coinvolti nella generazione del potenziale d’azione

Stati «a riposo», «attivati» e «inattivati» dei canali voltaggio dipendenti, esempio del canale del Na+

Uso dipendenza Dopo che il potenziale d’azione è passato, molti canali del sodio si trovano nello stato inattivato. La membrana è temporaneamente refrattaria anche se il potenziale torna a livelli normali. I farmaci che bloccano i canali del Na+ come anestetici locali, antiaritmici ed antiepilettici mostrano affinità selettiva per uno di questi stati funzionali del recettore.

Stati «a riposo», «attivati» e «inattivati» dei canali voltaggio dipendenti, esempio del canale del Na+ Anestetici locali Anti-aritmici Anti-epilettici

Interazione degli anestetici locali con i canali del sodio

Voltaggio dipendenza I farmaci che bloccano il canale del Na+ a pH fisiologico si trova in forma cationica. Il gradiente di voltaggio della membrana influenza quindi la loro attività. Tali farmaci bloccano il canale dall’interno e la loro azione inibitoria viene favorita dunque dalla depolarizzazione.

Uso dipendenza / voltaggio dipendenza Questi fenomeni sono importanti per alcuni farmaci: favoriscono l’inibizione delle cellule con alta frequenza di scarica ma non quelle con bassa frequenza = fenomeno utile per anti-aritmici ed anti-epilettici.

Le slides successive sono facoltative

Eccitazione – contrazione nei muscoli scheletrico, cardiaco e liscio

Meccanismi che controllano la contrazione ed il rilasciamento della muscolatura liscia

Ruolo dell’esocitosi, del rilascio mediato da trasportatori e della diffusione nel rilascio di mediatori

Meccanismi per il trasporto ionico a livello dell’epitelio