Studia il meccanismo d’azione dei farmaci. FARMACODINAMICA Studia il meccanismo d’azione dei farmaci. La maggior parte dei farmaci agisce legandosi a dei RECETTORI. RECETTORI: macromolecole presenti sulla cellula o al suo interno che interagiscono con il farmaco iniziando la catena di reazioni che conducono all’effetto Non tutti i farmaci interagiscono con dei recettori ma possono agire con meccanismi chimici o fisici. Ad es.: Farmaci antiacidi gastrici (Malox) neutralizzano l’HCl nello stomaco in quanto basi che si combinano con gli acidi dando origine a sali. Diuretici osmotici (manitolo) somministrati in caso di edema cerebrale riducono la pressione intracranica agendo con un meccanismo fisico.
Il legame farmaco-recettore FR Il farmaco cambia l’aspetto, determinando una catena di reazioni; una volta ftto questo il farmaco si legherà con il recettore: più forte è il legame, più è difficile la possibilità che si stacchi; l’interazione deve essere rapida nel tempo, deve modificarne la funzione, attivarne la cascata di eventi, e staccarsi per consentire ad altre molecole di farmaci di continuare l’effetto. Se il recettore resta imbrigliato cn il farmaco, non sarà più in grado di funzionare in assenza di farmaco CATENA DI REAZIONI EFFETTO
Legame farmaco-recettore legame covalente: il più forte; 2 atomi mettono in comune una coppia di elettroni; è praticamente irreversibile (gli antiparassitari organo fosforici che fosforilano l’acetilcolinestrasi), molto raro (energia di legame di 100 Kcal/mole); non hanno la stessa durata. legame idrogeno; un atomo di idrogeno legato ad un atomo elettroattrattore (azoto, carbonio) accetta una coppia di elettroni da un atomo elettrodonatore (azoto, ossigeno) (energia di legame di 2-5 Kcal/mole). legame ionico: attrazione di 2 atomi di carica opposta; i farmaci essendo, in generale acidi o basi deboli, possiedono gruppi cationici od anionici, capaci di formare legami ionici con gruppi del recettore dotati di carica opposta (energia di legame di 5 Kcal/mole) forze di Van der Wals: è il più debole, il più frequente; si genera tra 2 atomi qualsiasi ad opera delle loro cariche elettriche fluttuanti, ma è necessario che essi si trovino a distanza molto ravvicinata. Poiché si tratta di forze che agiscono solo a distanze molto brevi sono responsabili dell’elevato grado di specificità dell’interazione farmaco-recettore. Ha una energia di legame di 0,5 Kcal/mole.
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE Interazione F-R reversibile: l’interazione è limitata nel tempo: una molecola di farmaco si stacca dal suo recettore, diffonde ed eventualmente si attacca ad un altro recettore, mentre il primo recettore rimane libero fino a quando non è occupato da un’altra molecola di farmaco. Interazione F-R irreversibile: quando il numero dei legami chimici è estremamente alto l’energia presente nel sistema biologico può essere insufficiente a causare il distacco del farmaco dal recettore. PERICOLOSO
AFFINITA’ EFFICACIA (ATTIVITA’ INTRINSECA) INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE AFFINITA’ Tendenza di un farmaco a legarsi al recettore EFFICACIA (ATTIVITA’ INTRINSECA) Evocazione di una risposta farmacologica (effetto) che segue al legame del farmaco al recettore Gli elementi che caratterizzano l’interazione FR e che innescano la catena di eventi che portano all’effetto sono LA DOTAZIONE DI : Affinità per un recettore: esprime la capacità del farmaco di legarsi ad uno specifico recettore. Per quello stesso recettore potranno esserci più farmaci con affinità diverse.
La “specificità” di un farmaco per un tipo di recettore è funzione: della concentrazione del farmaco a livello del recettore della struttura chimica del farmaco: piccole modificazioni della struttura provocano notevoli modificazioni dell’effetto (struttura alifatica, aromatica, isomeri ottici ecc.).
Relazione tra interazione F- R e risposta farmacologica. Teoria dell’occupazione (di Clark): si presume che la risposta all’azione di un farmaco sia proporzionale al numero di recettori occupati, quindi un farmaco per produrre la massima risposta dovrebbe occupare tutti i recettori. In alcuni casi si può ottenere la risposta massima occupando solo una frazione di recettori, esistono quindi dei recettori di riserva. Integrazione allosterica: il legame avviene in prossimità del recettore. L’intensità della risposta può essere proporzionale alla velocità con cui si instaura il legame.
Agonista: F-R effetto; il farmaco è dotato di affinità per il recettore e di efficacia (attività intrinseca), cioè provoca una risposta biologica; generalmente un agonista mima gli effetti di composti endogeni (Ventolin è agonista dei recettori b2 dell’adrenalina a livello bronchiale) Agonista parziale: F-R effetto massimo minore a quello attendibile con un altro agonista. (nalorfina agonista dei recettori della morfina ma produce un effetto minore della morfina) Antagonista: F-R NO effetto; il farmaco è dotato di affinità ma non di efficacia (b-bloccanti sono antagonisti della noradrenalina e adrenalina per i recettori b1 cardiaci quindi bloccano l’azione dei composti endogeni a livello dei recettori b1; la morfina è un agonista dei recettori per gli oppioidi a livello del SNC, il naloxone è un antagonista degli stessi recettori rendendoli non disponibili alla morfina che non può causare i suoi effetti). Agonista per un certo recettore determina un effetto farmacologico; l antagonista è un farmaco dotato di affinità per quel recettore ma non dotato di attività intrinseca. Parziali funzionano come l agonista pieno, ma non consentono di ottenere lo stesso effetto dell’agonista pieno: chiave in una serratura, sia agonista che pieno aprono la porta. Mentre l agonista pieno consente l apertura totale, quello parziale ne apre solo metà e oltre quello non va. Il parziale raggiunge un effetto tetto , oltre il quale non andrà . L’agonista totale è farmaco dipendente! INTERAZIONE ASPETTI FARMACODINAMICI E FARMACOCINETICI
Efficacia e Sicurezza di un farmaco Si definisce indice terapeutico di un farmaco il rapporto tra dose tossica (alla quale si manifestano reazioni avverse significative) e dose efficace (necessaria per l’instaurarsi degli effetti terapeutici desiderati). La finestra terapeutica è l’intervallo di [C] nel quale si ottiene l’efficacia terapeutica senza che si manifestino effetti collaterali 21
Sicurezza di un farmaco 19
Sicurezza di un farmaco 20
Tolleranza e Intolleranza ai farmaci Tolleranti = soggetti che richiedono dosi superiori alla media per mostrare un effetto standard al farmaco Intolleranti = soggetti che richiedono dosi inferiori alla media per mostrare un effetto standard al farmaco
Intolleranza ai farmaci IDIOSINCRASICA (innata) ALLERGICA (acquisita) In generale un paziente intollerante ad un farmaco risponde non solo a dosi più basse, ed in questo caso manifesta sintomi di tossicità indotti in tutti gli altri soggetti da una dose più elevata di farmaco, ma in qualche caso mani festa invece risposte ANOMALE alla somministrazione di un certo farmaco. In genere, quando si parla di intolleranza ai farmaci si intende questa manifestazione, cioè una risposta inattesa e non legata al meccanismo d'azione del farmaco. In generale si riconoscono due tipi di intolleranza: IDIOSINCRASICA (innata) ALLERGICA (acquisita)
Le caratteristiche della risposta allergica sono perciò le seguenti: La idiosincrasia ad un farmaco è dovuta ad una modificazione genetica dell'individuo il quale nel suo corredo genetico manca o ha rappresentata in misura insufficiente una certa attività enzimatica cosicché il farmaco non può essere utilizzato o eliminato dall'organismo (es. soggetti affetti da favismo (carenza di G6PD), o da carenza di colinesterasi, ecc). Poiché si tratta di alterazione innata, essa ha le seguenti caratteristiche: 1) si manifesta alla prima somministrazione, in modo inatteso e, se la somministrazione è ripetuta, si ripete in modo costante; 2) in genere si manifesta solo con la somministrazione di dosi terapeutiche. L'allergia ad un farmaco è invece un fenomeno acquisito, in quanto la molecola di farmaco, che in alcuni casi si comporta come un aptene, legandosi a strutture proteiche dell'organismo, acquisisce le caratteristiche di un antigene completo e può stimolare una risposta anticorpale. Le caratteristiche della risposta allergica sono perciò le seguenti: 1) non si manifesta mai alla prima somministrazione, ma ad una qualunque delle successive; 2) dopo la sensibilizzazione, si manifesta anche per somministrazione di dosi minime di farmaco.
Tolleranza ai farmaci Il termine tolleranza si applica a quei casi in cui la somministrazione cronica di un farmaco causa una diminuzione dell'effetto con la somministrazione di dosi terapeutiche; in genere la risposta normale si ottiene aumentando la dose. Farmacocinetica (metabolica) TOLLERANZA Farmacodinamica
La tolleranza farmacocinetica può associarsi ad una variazione, conseguente all'uso protratto del farmaco, dell'assorbimento, della distribuzione o dell'eliminazione; ma il fenomeno più studiato e più noto è quello legato alla induzione della metabolizzazione. Il farmaco è in grado di stimolare la produzione degli enzimi microsomiali epatici che lo metabolizzano, ciò ne accelera l'eliminazione accorciando l'emivita. Il fenomeno richiede tempo per manifestarsi perché implica una sintesi proteica, quindi è più evidente per le terapie protratte (es. antiepilettici). Attenzione! Un soggetto "indotto" non metabolizza più rapidamente solo quel farmaco, ma tutti quelli che utilizzano quel sistema microsomiale, quindi il paziente potrà risultare "tollerante" anche per altri farmaci.
La tolleranza recettoriale rappresenta invece un "adattamento" delle cellule bersaglio del farmaco alla sua azione, cosicché esse reagiscono in misura minore alla presenza di concentrazioni uguali di farmaco. Le ipotesi per spiegare questo effetto si basano sull'azione cronica del farmaco sui suoi recettori e sono sostanzialmente due: 1) Un aumento dell'espressione dei recettori (up-regulation) sulla superficie della cellula. Questo meccanismo è ipotizzato solo per i farmaci antagonisti di sostanze endogene, un aumento del numero o della sensibilità dei recettori all'agonista ridurrebbe l'azione inibitoria dell' antagonista; 2) Tuttavia l'ipotesi più importante è quella di una desensibilizzazione (downregulation) dei recettori ai farmaci agonisti. Essa può avvenire in un tempo molto breve ed in questo caso è indicata con il termine di tachifilassi (si instaura in ore o giorni), oppure in tempi più lunghi ed in questo caso vengono avanzate due ipotesi: a) una diminuzione del numero dei recettori che verrebbero "internalizzati" per endocitosi della membrana; b) una alterazione di un componente del sistema recettoriale (ad es. una proteina che accoppia l'eccitazione del recettore con il sistema effettore)