Management del delirium nel paziente a fine vita Dr. Massimo Melo U.O. S. Cure Palliative Azienda U.L.S.S. n. 9 - Treviso

TEST: DI COSA STIAMO PARLANDO? DELIRIO! STESSA COSA? DELIRIUM!

TEST: DI COSA STIAMO PARLANDO? attività psicomotoria alterata consapevolezza e sofferenza associazione ad altre condizioni livello umore stabile disorientamento a sé stessi strutturazione insorgenza lenta e progressiva Delirio: FLUTTUAZIONE LUCIDITA’ ASSOCIAZIONE AD ALTRE CONDIZIONI Alterazione ritmo sonno veglia Attività psicomotoria alterata EEG ALTERATO Consapevolezza e sofferenza Non delirio: Psicosi Strutturazione Insorgenza lenta e progressiva Disorientamento a sé stessi Livello umore stabile Delirio bizzarro (disturbo delirante) fluttuazione dei sintomi alterazione ritmo sonno-veglia lucidità eeg alterato delirio bizzarro

DELIRIO: è un sintomo! de lira: “uscire dal solco” Disordine delle facoltà intellettive. Fuga di idee erronee, che colpiscono l’evidenza, inaccessibili alla critica. Classificazione secondo: La presentazione: polimorfo, sistemico. Il tema: persecuzione, grandezza, melanconia, passione, misticismo. Il meccanismo: allucinazione, intuizione, interpretazione, fabulazione, onirismo. La struttura: paranoico, paranoide, parafrenico, grado di convincimento, ricchezza

ALCUNE ALTRE DEFINIZIONI: Allucinazione (hallucinare=sbagliare): “intima convinzione di sensazione veramente percepita, allorchè nessun oggetto esteriore, atto a provocare questa sensazione, sia presente” Illusione (In-in; ludere-giocare): “interpretazione falsa di una sensazione realmente percepita” Paramnesia (“mancanza di un ricordo”-”illusione di falso riconoscimento”): “ricordo inesatto, illusione del già visto, del già vissuto” “Delusion”: tradotto in italiano, corrisponde a “delirio” (inteso come sintomo)

DELIRUM: è una sindrome CONCETTO GENERALE “Il delirium è un quadro sintomatologico di disturbo della coscienza e cognitivo, classificato secondo l’eziologia” (DSM-IV) PER CUI: Delirium dovuto ad una condizione medica generale Delirium indotto da sostanze (compresi effetti collaterali dei farmaci) Delirium dovuto ad eziologie molteplici Delirium non altrimenti specificato

DELIRUM: PREVALENZA Bush S, Bruera E. The assessment and Management of deliurium in Cancer Patients. The Oncologist 2009; 14: 1039-1049 Lawlor P, Bruera E. Delirium in patient with advanced cancer. Hematol Oncol Clin N Am 2002; 16: 701-714

DELIRUM: CARATTERISTICHE IMPORTANTI Alterazione coscienza + deficit cognitivo non meglio giustificate da una demenza stabilizzata o in evoluzione Sviluppo in un breve arco di tempo (ore-giorni) Fluttuante nel corso della giornata Anamnesi positiva per eziologia specifica Importante: nei nostri pazienti, frequentemente l’etiologia è multifattoriale, specialmente negli ultimi giorni-ore della vita (sofferenza multiorgano + farmaci)

DELIRIUM: CRITERI DIAGNOSTICI CONCETTO IMPORTANTE: Criteri A-B-C uguali per le 4 categorie Il criterio D ……. identifica la categoria DSM IV

DELIRIUM: CRITERI DIAGNOSTICI Alterazione della coscienza: riduzione della lucidità della percezione dell’ambiente + riduzione della capacità di focalizzare, mantenere o spostare l’attenzione Alterazione cognitiva: deficit di memoria, disorientamento, alterazioni del linguaggio oppure un’alterazione percettiva non giustificata dalla una preesistente demenza, stabilizzata o in evoluzione Temporalità: l’alterazione si sviluppa in un breve periodo di tempo (ore o giorni), e presenta caratteristiche fluttuazioni giornaliere DSM IV

DELIRIUM: CRITERI E CATEGORIE Dimostrazione (anamnesi e decorso clinico, esame obiettivo, esami laboratorio) che il disturbo è causato dalle conseguenze fisiologiche dirette di una condizione medica generale: Delirium dovuto a una condizione medica generale Dimostrazione (anamnesi e decorso clinico, esame obiettivo, esami laboratorio) di una delle due condizioni seguenti: I sintomi di criteri A e B si sono sviluppati durante un’intossicazione da sostanze L’uso di farmaci è correlato eziologicamente al disturbo Delirium da intossicazione da sostanze Dimostrazione (anamnesi e decorso clinico, esame obiettivo, esami laboratorio) che i sintomi di criteri A e B si sono sviluppati durante o poco dopo una sindrome da astinenza Delirium da astinenza da sostanze DSM IV

DELIRIUM: CRITERI E CATEGORIE Dimostrazione (anamnesi e decorso clinico, esame obiettivo, esami laboratorio) che il delirium ha più di un’eziologia. Esempi: Due o più condizioni mediche eziologiche Una condizione medica eziologica+un’intossicazione da sostanze/effetto collaterale di farmaci Delirium dovuto a eziologie molteplici Delirium non altrimenti specificato Quando non sono soddisfatti completamente i criteri di ciascuna categoria DSM IV

Delirium: condizione medica sottodiagnosticata! Alcune cause: Difficoltà ad intraprendere lo screening Ambiguità semantica nei termini usati per la definizione del delirium Non comprensione dell’importanza clinica del delirium Presentazione ipoattiva Fluttuazione dei sintomi ed intervallo lucido Delirium innestato in demenza  diagnostico la demenza! Altre cause multifattoriali Lawlor P, Bruera E. Delirium in patient with advanced cancer. Hematol Oncol Clin N Am 2002; 16: 701-714

DELIRIUM: FISIOPATOLOGIA Disfunzione delle strutture cerebrali , corticali e sottocorticali, responsabili del mantenimento dello stato di veglia (formazione reticolare mesencefalica). CAUSA: ALTERAZIONI BIOCHIMICHE-RECETTORIALI MULTIFATTORIALI

CAUSE DI DELIRIUM Condizioni “metaboliche” Intossicazione da tossine endogene (uremia, encefalopatia epatica …..) Ipossiemia Disidratazione Squilibrio elettrolitico: ipercalcemia, ipo-ipernatriemia, ipomagnesiemia Ipo-iperglicemia Ipotiroidismo Tossine esogene: sepsi Farmaci: Effetto collaterale Withdrawal (brusca cessazione della somministrazione!) Astinenza

CAUSE DI DELIRIUM Malattia cerebrale: Neoplasia Stroke Meningite Citochine pro-infiammatorie prodotte dalla neoplasia  interferenza con le funzioni cerebrali Deficit nutizionale grave Effetto collaterale di chemio-radioterapia

DELIRIUM E RISCHIO DI MORTE E’ fattore indipendente di previsione per breve sopravvivenza nei pazienti con neoplasia avanzata Nei pazienti ospedalizzati è fortemente associato con la mortalità Caraceni A al. Impact of delirium on the short term prognosis of advanced cancer patients. Italian Multicenter Study Group on Palliative Care. Cancer 2000;89:1145–1149. Siddiqi N et al. Occurrence and outcome of delirium in medical in-patients: A systematic literature review. Age Ageing 2006;35: 350–364. Leonard M et al. Reversibility of delirium in terminally ill patients and predictors of mortality. Palliat Med 2008;22:848–854.

DELIRIUM E RISCHIO DI MORTE Pazienti con delirium ed età molto avanzata, elevato deficit cognitivo ed insufficienza d’organo hanno scarse probabilità di sopravvivenza Leonard M et al. Reversibility of delirium in terminally ill patients and predictors of mortality. Palliat Med 2008;22:848–854.

Fattori di rischio per lo sviluppo di delirium Piccolo studio prospettico su 145 casi identifica 5 fattori di rischio: Età avanzata Deficit cognitivo preesistente Ipoalbuminemia Metastasi ossee Neoplasia ematologica Ljubisavljelic V et al. Risk factor for development of delirium among oncology patients . Gen Hosp psychiatry 2003; 25: 345 -352

Fattori di rischio per lo sviluppo di delirium Altri fattori da considerare: Grave malattia Presenza di comorbosità Età avanzata Demenza antecedente Polifarmacoterapia (spt. oppioidi e farmaci psicoattivi) Ipoalbumeniemia Infezioni Iperazotemia Disidratazione Lawlor P, Bruera E. Delirium in patient with advanced cancer. Hematol Oncol Clin N Am 2002; 16: 701-714

Fattori di rischio per lo sviluppo di delirium Fattori di rischio per il delirium indotto da oppioidi: Scarso controllo del dolore Dolore neuropatico D.E.I. Somatizzazione del distress psicologico Tolleranza agli oppioidi Anamnesi positiva per abuso di sostanze IMPORTANTE: “IL RISCHIO DI DELIRIUM AUMENTA IN PROPORZIONE AL NUMERO DEI FATTORI DI RISCHIO PRESENTI” Lawlor P, Bruera E. Delirium in patient with advanced cancer. Hematol Oncol Clin N Am 2002; 16: 701-714

DELIRIUM: CLINICA Presentazione: ipoattivo, iperattivo, forma mista. Stato di coscienza: fluttuazione nelle 24 ore di stati di confusione e sopore con lucidità. Deficit cognitivo: difficoltà a focalizzare e mantenere l’attenzione deficit di memoria Disorientamento Alterazioni del linguaggio (parole non comprensibili) Inversione ritmo sonno-veglia Ideazione disorganizzata Alterazione della percezione: dispercezioni, illusioni, allucinazioni

DELIRIUM: CLINICA Anomalie neuromotorie: tremore, asterixis, mioclono, modificazione del tono muscolare e dei riflessi. Disgrafia. Disnomia, afasia. EEG: generale rallentamento del tracciato.

Diagnosi differenziale con: Demenza Psicosi Disturbi dell’umore con manifestazioni psicotiche Riconoscere l’eziologia per: Prendere decisioni: trattare le cause o trattare i sintomi? Impostazione di terapia specifica

SCREENING DELIRIUM S’HA DA FARE?

Conseguenze: paziente, famiglia, équipe Cattive notizie: 1. “… è la più comune comorbosità neuropsichiatrica nei pazienti con neoplasia avanzata, e fra tutte, quella responsabile di maggior sofferenza nel paziente e nella famiglia” 2. Sottodiagnosticato 3. Sottotrattato Buone notizie: 1. Prevenibile Trattabile: nel 50% dei casi è reversibile! (Possibile bias per dati da pazienti “selezionati”: patologia di base, fattore scatenante, setting di cura) Bush S, Bruera E. The assessment and Management of deliurium in Cancer Patients. The Oncologist 2009; 14: 1039-1049

Conseguenze: paziente Invalida la partecipazione del paziente al processo decisionale sul percorso di cura Impedisce una piena comunicazione fra paziente e familiari, proprio quando “….il tempo è prezioso”. Espone il paziente ad ulteriori comorbosità-rischi per la salute: incontinenza, cadute e traumi conseguenti, difficoltà alla compliance nelle cure (esempio: mantenere la fleboclisi, sottoporsi a procedure infermieristiche di base) Espone a trattamenti medici non necessari: maggior somministrazione di oppioidi per breaktrough pain, per interpretazione dell’agitazione psicomotoria come manifestazione di dolore. Lawlor P, Bruera E. Delirium in patient with advanced cancer. Hematol Oncol Clin N Am 2002; 16: 701-714

Conseguenze: paziente, famiglia, équipe “The destructive triangle” PAZIENTE: SINTOMI DEL DELIRIO Risposta terapeutica inappropriata: risposta ai voleri dei familiari Mancata diagnosi e trattamento eziologico FAMIGLIA: DISTRESS PSICOLOGICO EQUIPE: “SOTTO PRESSIONE” PREOCCUPAZIONE, IMPOTENZA Trasferimento del distress Pressante richiesta di trattamento (aumento oppioidi, sedazione) Faisinger RL et al. A perspective of the management of delirium in terminally ill patient on a palliative care unit. J Palliat Care 1993; 9: 4-8

Conseguenze: famiglia Ulteriori responsabilità: La famiglia si sostituisce al paziente nel processo decisionale sul percorso di cura: natura, intensità, limitazione e sospensione dei trattamenti Un familiare deve prendere decisioni “sensibili” al posto del paziente: destinazione risorse economiche in vita, successione, Impedisce una piena comunicazione fra paziente e familiari, proprio quando “….il tempo è prezioso”. Distress psicologico “… sicuramente presente e di grado elevato, sebbene pochi studi siano stati condotti sul suo riconoscimento, importanza e trattamento” Lawlor P, Bruera E. Delirium in patient with advanced cancer. Hematol Oncol Clin N Am 2002; 16: 701-714

Conseguenze: famiglia Distress psicologico “se non viene raggiunto l’obiettivo del management dell’agitazione, la famiglia avrà un ricordo terrificante dell’agonia del congiunto” Conseguenze: Lutto patologico Rivisitazione dell’esperienza negativa pregressa ogni qualvolta ci si troverà a gestire la terminalità di un altro congiunto  preconcetti, riduzione della compliance ai trattamenti Lawlor P, Bruera E. Delirium in patient with advanced cancer. Hematol Oncol Clin N Am 2002; 16: 701-714

CASO CLINICO DELIRIUM_1 Diagnosi: maschio, 78 anni, neoplasia polmonare, metastasi epatiche. Vasculopatia cerebrale cronica con pregressi TIA. Recentemente dimesso da Geriatria, dove è stato ricoverato per scadimento clinico generale e dolore toracico-pleurico. In questa sede è stata fatta diagnosi! Terapia antalgica alla dimissione: fentanyl TTS 25 ucg Maggior distress per la famiglia: “stato confusionale!” “non ci riconosce” “ha scambiato il giorno per la notte” “straparla!” “non si ferma mai!” “non si lascia fare niente”

CASO CLINICO DELIRIUM_1 Alla visita (un venerdì, ore 12): Criteri per delirio soddisfatti Discreta disidratazione Subittero? Fegato: margine inferiore duro-bozzuto, policiclico, a 4 dita dall’argata costale, non dolente. Ipotesi: “delirium di eziologia multifattoriale” Eccessiva “starting dose” di oppioide in paziente “naive”, anziano e con vasculopatia cerebrale. Fattore scatenante: disidratazione

CASO CLINICO DELIRIUM_1 Approccio terapeutico: Controllo dei sintomi: Promazina 60 mg/die, per os (20 mg x 3/die) Controllo dei fattori scatenanti: Riduzione del Fentanyl TTS a 12 ucg/72 h reidratazione e.v. Esami ematochimici  screening di altre possibili eziologie (es.: iperammoniemia) Supporto alla famiglia: attivati OSS di un fornitore privato di servizi  accudimento e somministrazione farmaci per os

CASO CLINICO DELIRIUM_1 Perché la Promazina?: Rispetto ad aloperidolo, maggior azione sedativa  riduzione del distress di una famiglia molto provata Ma anche: “contrasto” con MMG “….. In casa di riposo usiamo l’alprazolam!” Cosa succede a breve? Il paziente ha riposato la notte Durante il giorno “è più tranquillo”, “si lascia fare” Ma nei giorni successivi: Non vuole assumere la promazina: “è amara!”  ricomparsa dell’agitazione ed inversione ritmo s-v Idratazione e.v. non sembra apportar vantaggi

CASO CLINICO DELIRIUM_1 Ipotesi su mancata risposta terapeutica: Il paziente non assume l’antipsicotico! Si è slatentizzata una demenza? (vedi vasculopatia cerebrale) L’idratazione e.v. non è sufficiente? E’ presente un ulteriore fattore misconosciuto? Alla visita di controllo (lunedì successivo): Ittero franco Permane delirium Risultato degli esami: franca iperammoniemia Continua a non voler prendere la promazina per os Non pensabile istituire terapia farmacologica endovenosa (anche sedazione), per non compliance della famiglia

CASO CLINICO DELIRIUM_1 Crisi della famiglia: Moglie (74 anni) + figlio 35 anni (convivente) unici care-giver: stanchi, in contrasto su ogni aspetto della gestione Diagnosi “come un fulmine a ciel sereno”non preparati all’idea di gestire un percorso di fine vita al domicilio Prospettive: Continuazione delle cure in regime di degenza (hospice-ospedale) “Fine della storia” Non disponibile il posto in hospice Paziente inviato al pronto soccorso e ricoverato in geriatria Deceduto al terzo giorno di ricovero

CASO CLINICO DELIRIUM_1 ARGOMENTI DA DISCUTERE: Il percorso di cura: a casa o in ricovero? Quali le discriminanti? Aspettativa di vita Compliance della famiglia L’approccio farmacologico: Quale antipsicotico? Quale “adiuvante?” Terapia antalgica? Spingere sull’idratazione? Controllo dell’iperammoniemia?

CASO CLINICO DELIRIUM_2 Diagnosi: femmina, 67 anni, neoplasia ovaio, carcinosi peritoneale, ascite, idrotorace bilaterale (modesta entità. Dolore addominale. Semiallettamento. Comorbosità: edema arto inferiore dx per verosimile tvp asse iliaco-femorale (D-Dimero significativo!). Stipsi. Insonnia Terapia: Morfina solfato 30 mg x 2/die Fentanyl orale 400 ucg al bisogno Spironolattone 100 mg/die Furosemide 50 mg/die Enoxaparina 6.000 UI x2/die Lorazepam 2,5 mg/sera

CASO CLINICO DELIRIUM_2 Clinica: recente aumento del dolore  incremento morfina a 50+50 mg/die Effetto collaterale: paziente più sedata! Decisione del medico: per limitare la sedazione, mantenendo il controllo del dolore, sospensione del lorazepam! TUTTO BENE? LA PAZIENTE MANIFESTA DELIRIUM IPERATTIVO!

CASO CLINICO DELIRIUM_2 Diagnosi eziologica: BRUSCO WITHDRAWAL DI FARMACO PSICOTROPO Terapia: REINTRODUZIONE DEL LORAZEPAM Lieve riduzione dell’oppioide, con l’eventuale aggiunta di FANS/adiuvanti …. e si vede come va!

TERAPIA DELIRIUM: STRATEGIA Identificazione tempestiva: Educazione dei familiari a riferire sui primi sintomi Test di screening, somministrabile dall’infermiere Diagnosi eziologica: Progressione naturale della patologia? Se si, solo controllo dei sintomi Cerca le comorbosità (sepsi, insufficienza d’organo, CID, anemia, iper-ipoglicemia, ipotiroidismo) Cerca la disidratazione, cerca la disionia Anamnesi farmacologica. Effetti collaterali, effetti delle interazioni, brusca sospensione, sindrome da astinenza. Condivisione con il paziente e la famiglia: cos’è il delirio, origine, possibilità terapeutiche. Il “livello di aggressività” delle cure Terapia Eziologica: rimozione-bilanciamento delle cause Sintomatica: controllo dei sintomi Prevenzione della ricomparsa: riduzione dei fattori di rischio

TERAPIA DEL DELIRIUM: COSA TRATTARE? Decesso imminente: Il delirio appare secondario ad una condizione di grave insufficienza multiorgano che è l’evento finale della progressione della malattia  le cause ed i fattori di rischio del delirio non sono riducibili TRATTARE I SINTOMI Decesso non imminente: Il delirio appare scatenato da una condizione precipitante, che apparentemente può essere rimossa, riconducendo il paziente alla normalità psichica  Le cause ed i fattori di rischio del delirio sono riducibili TRATTARE LE CAUSE

TERAPIA DEL DELIRIUM: CAUSE REVERSIBILI Tossicità da oppioidi Farmaci: effetti collaterali, effetti delle interazioni, brusca sospensione, sindrome da astinenza Disidratazione e disionia Sepsi Cause metaboliche (iper-ipoglicemia, ipotiroidismo)

Focus sugli oppioidi Possono essere tossici? Se si, in che modo? Se sono tossici, possiamo ancora usarli? Esistono modi per prevenire-limitare la tossicità?

Neurotossicità dei farmaci oppioidi MORFINA Escreta inalterata nelle urine 8-10% M-6-G 9-10% ALTRI NORMORFINA 5% M-3-G 44-55% Sonnolenza Miosi Sudorazione Nausea-vomito Depr. Respiratoria Sedazione grave Legame ai recettori oppioidi Metabolita attivo  analgesia Allucinazioni Deficit cognitivo Mioclono e convulsioni Iperalgesia/allodinia Non legame ai recettori oppioidi Proprietà antianalgesiche? Neurotossicità (specialmente se alte dosi o trattamento prolungato)

TERAPIA DEL DELIRIUM: CAUSE REVERSIBILI OIN: Opioid-induced neurotoxicity Effetti collaterali neuropsichiatrici degli oppioidi Fattori di rischio: Alte dosi, trattamento di lunga durata, rapido incremento delle dosi, riduzione dell’input nocicettivo (esempio: post CT / RT) Disidratazione Insufficienza renale Infezioni Deficit cognitivo Uso di altri farmaci psicoattivi Età avanzata Pregresso episodio di OIN

TERAPIA DEL DELIRIUM: CAUSE REVERSIBILI OIN: Tutti gli oppioidi possono dare OIN Sintomi: Grave sedazione Allucinazioni (spt. visive e tattili) Deficit cognitivo Delirio Mioclono Convulsioni Iperalgesia Allodinia Pazienti con storia di convulsioni, metastasi cerebrali, dismetabolismo  predisposti a convulsioni tonico-cloniche associate ad OIN

TERAPIA DEL DELIRIUM: CAUSE REVERSIBILI OIN: Patogenesi Farmadinamica: Effetti anticolinergici degli oppioidi su diverse regioni cerebrali Effetti dopaminegici degli oppioidi Squilibrio fra il sistema colinergico e quello dopaminergico Farmacocinetica: Accumulo di metaboliti tossici: M-3G NORMORFINA

OIN: cosa fare? Farmadinamica: Riduzione della dose Rotazione verso altro oppioide: la dose del nuovo oppioide deve essere ridotta del 30-50% Mantenere l’analgesia: stretto monitoraggio del dolore + integrare con adiuvanti-aggiungere farmaci di I° gradino O.M.S. Sedazione-deficit cognitivo: naloxone a dosi ripetute, scalare i sedativi-ipnotici Mioclono-convulsioni: benzodiazepine e.v./s.c. Delirio: aloperidolo per os/e.v./s.c. Nausea: aloperidolo per os/e.v./s.c.

OIN: cosa fare? Farmacocinetica: Se insufficienza renale, ruotare ad oppioidi eliminati per altre vie: Fentanyl: metaboliti minimamente attivi. Solo il 10% del farmaco immodificato viene eliminato per via renale Metadone: metabolismo epaticotrasformazione in metabolita inattivo, eliminato attraverso le feci e l’urina Buprenorfina: 1/3 eliminata con le urine come buprenorfina immodificata Idratare: soluzione fisiologica e.v./s.c. Promuovere la diuresi: furosemide e.v./s.c.