Università degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro Facoltà di Farmacia Alfonso Carlo Antonio Tesorone LINCOSAMIDI: Origine, SAR, ADME, Usi. Relatore: Prof Alcaro Stefano

Origine Le lincosamidi sono: Lincomicina : antibiotico naturale isolato da un ceppo di Streptomyces lincolnensies dal gruppo di Lewis nel Nebraska nel 1962; Clindamicina : derivato semisintetico della lincomicina; Pirlimicina : derivato semisintetico della clindamicina.

Caratteristiche chimico-fisiche Antibiotici lipofili a carattere basico (pKa 8-9). Emivita: 5,4 +/- 1 ; 3 ore. Derivano da un aminotiozucchero acilato al gruppo aminico dal radicale acido della 1-metil-4-propilprolina. (Artico)

Lincomicina Composta da un aminoacido (n-metil-prolina) + uno zucchero (piranosio) Specialità: Lincocin (i.m.); cillimicina.(Newman)

Clindamicina Derivato dell’aminoacido trans-L-4-n-propilgrinico + uno zucchero ad 8 atomi di carbonio (octosio) contenente zolfo. E’ un 7-Cloro-7-desossilincomicina con inversione della configurazione al C7. Specialità: Dalacin-C cps, Dalacin-C fosfato, Clindamicina IBI (Newman)

Pirlimicina Derivato amidico dell’acido pipecolico della clindamicina: 4- cis-etil-L-pipecolicamide-7-deossi-7(S)-clorometiltiolincosamide cloridrato. (Artico)

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Immagine Struttura cristallizzata della clindamicina legata alla subunità ribosomiale 50S mutata G2099A (Blaha, Moore, Steitz)

Meccanismo d’Azione Agiscono inibendo la sintesi proteica batterica legandosi alla subunità ribosomiale 50S batterica influenzando l’allungamento iniziale della catena peptidica ed interferendo con la reazione di traslocazione aminoacidica. (Farmaco Web)                         

Resistenza Si può instaurare resistenza a causa di uno dei seguenti motivi: mutazione del sito recettoriale dovute ad una metilasi costitutivamente espressa; Inattivazione enzimatica della clindamicina; Alcuni aerobi gram-, lo sono naturalmente a causa della scarsa permeabilità della membrana esterna. (Goodman)

Spettro d’Azione Cocchi gram+: Stafilococchi metiS-S, Pneumococchi, Streptococchi; Bacilli gram+: B. anthracis, Corynebacterium, Lattobacilli, Nocardia; Bacilli gram-: Campylobacter jejunii; Anaerobi gram+: Clostridium perfrigens, Peptococchi, Peptostreptococchi, Propionibacterium, Eubacterium, Actinomyces; Anaerobi gram-: Bacteroides, Fusobacterium, Mycoplasma hominis; Protozoi: Toxoplasma gondii, Pneumocystis cainii, Plasmodium falcifarum. (Goodman)

Resistenza Stafilococchi meti-R, Streptococcus faecalis e faecium, Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis, Neisseria meningitidis e gonorrhoeae (naturalmente resistente), Clostridium difficile, Legionella, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia, alcuni bacilli Gram- positivi (Listeria ed Erysipelothrix) e bacilli Gram-negativi (tutti gli enterobatteri, Pseudomonas, Acinetobacter, Bordetella, Brucella, Eikenella, Pasteurella). (Katzung)

ADME Assorbimento Lincomicina: Per os basso 30%, rallentato dal cibo, Parenterale regolare Clindamicina: Per os rapido e completo 90%, non è influenzato dal cibo, Parenterale si usa sottoforma di estere (clindamicina-2- fosfato), perché troppo irritante sia per via i.m. che e.v. (perfusione lenta).

ADME Distribuzione Buona distribuzione nell’organismo. Buone concentrazioni sia nella saliva, fluido ascitico, ulcere da decubito, ossa. Modeste concentrazioni si riscontarno anche a livello del S.N.C. che nell’occhio. Supera la barriera placentare e lo si trova nel latte materno. Si legano alle proteine sieriche per l’80-90%.

ADME Metabolismo A livello del fegato, con formazione di metaboliti: Attivi, N-demetil-clindamicina Solfossido-clindamicina Inattivi, che poi vengono eliminati con le urine. La clindamicina viene metabolizzata con maggiore velocità nei bambini. (Newman)

ADME Escrezione Urine: il 5-10% per filtarzione glomerulare se presi per os, il 30% per filtrazione glomerulare se per via parenterale; Bile: circa il 90%; Feci: meno del 5% in forma attiva; Latte: una piccola percentuale.

Effetti Collaterali Gastroenterici: nausea, vomito, crampi, diarrea, ulcerazione esofagee a causa del ristagno temporaneo di capsule nell’esofago inferiore. Colite pseudomembranosa: causata da Clostridium difficile. Reazioni di ipersensibilità: prurito, eritema, dopo perfusioni endovenose tromboflebiti, rara la sindrome di Stevens-Johnson. Epatotossicità raramente. Crisi ipotensive per perfusioni troppo rapide. (Farmaco Web) Adversos                            

Controindicazioni Per soggetti allergici, affetti da colite o insufficienza epatica.

Usi Clinici Le indicazioni principali, sono: Suppurazioni addominali ed infezioni ginecologiche, Polmoniti ed ascessi polmonari da anaerobi, Infezioni a livello delle ossa per l’ottima diffusione, Acne per via topica. (Newman)

Interazioni La clindamicina ha effetto di blocco neuromuscolare a dosi elevate, quindi può interagire con altri farmaci che hanno questo effetto arrivando anche a provocare depressione respiratoria.

Somministrazione Lincomicina: per os 500 mg ogni 6-8 ore. parenterale: i.m. adulti 600 mg ogni 12-24 ore bambini 10 mg/kg ogni 12-24 ore e.v. adulti 600 mg ogni 8-12 ore in 100 ml di glucosata o fisiologica. Clindamicina: per os adulti 600-2400 mg/die in 3-4 volte bambini 10-25 mg/kg/die. perfusione e.v.lenta adulti 600-2400 mg/die in 1-4 perfusioni bambini 15-40 mg/kg/die in 3-4 perfusioni. topico in soluzione alcolica all’1% due/dì. (Bass.)