Presentazione del Progetto SID - COMEGEN Napoli 8 e 9 settembre 2010 Ciro Iovine Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università “Federico II” Napoli

in collaborazione con e TOSCA.IT: Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents. Intervention Trial EFFETTI SULL’INCIDENZA DI EVENTI CARDIOVASCOLARI DELL’AGGIUNTA DI PIOGLITAZONE O DI UNA SULFONILUREA ALLA METFORMINA IN PAZIENTI CON DIABETE MELLITO TIPO 2 IN MONOTERAPIA NON ADEGUATAMENTE COMPENSATI Tosca.it sono le iniziali delle parole inglesi tiazolinedioni o sulfoniluree e accidenti cardiovascolari trial d’intervento. È uno studio promosso dalla società italiana di diabetologia in collaborazione con l’associazione medici diabetologi e l’associazione medici cardiologi ospedalieri e sponsorizzato dall’agenzia italiana del farmaco. Si propone di valutare gli EFFETTI SULL’INCIDENZA DI EVENTI CARDIOVASCOLARI DELL’AGGIUNTA DI PIOGLITAZONE O DI UNA SULFONILUREA ALLA METFORMINA IN PAZIENTI CON DIABETE MELLITO TIPO 2 IN MONOTERAPIA NON ADEGUATAMENTE COMPENSATI Finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nell’ambito del programma per la ricerca indipendente sui farmaci anno 2006 www.clinicaltrial.org registration number: NCT00700856 oss-sper-clin.agenziafarmaco.it numero EudraCT: 2008−000738−39

L’utilizzazione della metformina come primo approccio farmacologico per la terapia del diabete mellito tipo 2 dopo la correzione dello stile di vita, inteso come una corretta alimentazione e l’incremento dell’esercizio fisico, è ormai universalmente accettato. Non è del tutto chiaro, viceversa, quale farmaco aggiungere alla metformina quando il grado di compenso metabolico nei pazienti diabetici tipo 2, non è più soddisfacente. Come possiamo vedere sia gli standards italiani per la cura del diabete mellito che i consensus internazionali ci propongono una serie di alternative: dalle sulfoniluree ai glitazonici, dagli analoghi del GLP1 all’insulina. Tutti questi farmaci, infatti hanno effetti farmacologici sull’abbassamento della glicemia, ma quale di essi è più efficace sulla riduzione di eventi cardiovascolari, che come sappiamo rappresentano la maggiore causa di morte nella popolazione diabetica? Le sulfoniluree ad esempio, sono tra i farmaci più economici disponibili attualmente sul mercato e inoltre consentono di raggiungere più rapidamente gli obiettivi glicemici, ma bisogna considerare che conducono più rapidamente i pazienti al fallimento secondario agli ipoglicemizzanti orali……

ADOPT, NEJM 2007

Effetti dei TZD sui fattori di rischio CV  HDL  Trigliceridi  Glucosio Pressione arteriosa Tiazolidinedioni  Stress ossidativo  PAI1  Proliferazione VSMC  FFA Più promettenti sembrano i tiazolinedioni che oltre a possedere un effetto ipoglicemizzante agiscono positivamente su tutti i fattori che comunemente si associano al diabete tipo 2 e cioè ipertensione arteriosa, ipertrigliceridemia, basse HDL colesterolo, aumento degli acidi grassi liberi plasmatici,microalbuminuria aumento dello stress ossidativo; tutti fattori peggiorativi del profilo di rischio cardiovascolare dei pazienti diabetici.  Microalbuminuria

At the end of the study change Effect of Pioglitazone Compared With Glimepiride on Carotid Intima-Media Thickness in Type 2 Diabetes A Randomized Trial Pioglitazone Glimepiride Baseline At the end of the study change p Triglycerides 178.68.1 -13.5% 170.48.1 +2.1% < 0.001 LDL-cholesterol 113.82.4 +5.8% 111.32.9 +1.0% 0.12 HDL-cholesterol 47.10.9 +13.0% 47.90.9 -4.0% In questo studio vengono randomizzati 462 pazienti a 2 tipi di trattamento con pioglitazone e glimepiride e come possiamo vedere il gruppo che assumeva pioglitazone mostrava una riduzione del 13 % circa dei trigliceridi e un aumento di circa il 13% delle HDL colesterolo Mazzone T, JAMA 2006

Effect of Pioglitazone Compared With Glimepiride on Carotid Intima-Media Thickness in Type 2 Diabetes A Randomized Trial Lo steso studio ha evidenziato un rallentamento dell’aumento dello spessore medio intimale misurato a livello della parete posteriore della carotide comune Mazzone T, JAMA 2006

Effetti collaterali del pioglitazone Effetti avversi più frequenti: Incremento ponderale (2-4 kg) Ritenzione idrica Anemia da diluizione Effetti avversi meno frequenti: Edema Disfunzione epatica Insufficienza cardiaca Fratture ossee Ipoglicemia (se in combinazione con altri ipoglicemizzanti) Bisogna però considerare che i glitazonici presentano anch’essi effetti collaterali, quelli più frequenti che includono l’incremento ponderale, la ritenzione idrica, l’anemia da diluizione e quelli meno frequenti che sono rappresentati da edema, disfunzione epatica, insufficienza cardiaca, fratture ossee etc..

Pioglitazone and Risk of Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus A Meta-analysis of Randomized Trials PIO * Placebo* HR P HF 2.3% 1.8% 1.41 (1.14-1,76) 0.002 * % dei pazienti che sviluppavano eventi Lincoff et al. JAMA,2007 Questa è una metaanalisi per valutare gli effetti indesiderati del pioglitazone sugli eventi cardiovascolari, riguarda circa 16000 pazienti di studi che vanno dalla durata di 4 mesi a tre anni e come possiamo vedere il gruppo di paziente in trattamento con pioglitazone ha una percentuale più elevata di sviluppo insufficienza cardiaca

Dal momento che sulfoniluree e pioglitazone differiscono per: • meccanismo di azione effetti collaterali profilo di rischio cardiovascolare costi è utile un confronto diretto tra le due strategie terapeutiche

Scopo Valutare, in pazienti con diabete mellito tipo 2 non adeguatamente compensati con metformina in monoterapia, gli effetti di due schemi terapeutici: metformina + pioglitazone metformina + sulfonilurea su: incidenza di eventi cardiovascolari fatali e non fatali efficacia sul compenso glicemico e sui maggiori fattori di rischio cardiovascolare sicurezza, tollerabilità e costi

Endpoints Outcome primario: un endpoint composito comprendente morte per tutte le cause, infarto miocardico non fatale (incluso IMA silente), ictus non fatale, rivascolarizzazione coronarica non programmata.                 

Popolazione oggetto di studio Criteri di inclusione: Diabete mellito tipo 2 da almeno 2 anni 50-75 anni di età IMC 20-45 Kg/m2 Trattamento da almeno 2 mesi con metformina in monoterapia HbA1c ≥7.0% e ≤ 9.0% Criteri di esclusione: Diabete mellito tipo 1 Intolleranza/controindicazioni agli ipoglicemizzanti orali Uso cronico di glucocorticoidi Eventi coronarici o cerebrovascolari nei precedenti 3 mesi Retinopatia proliferante Ulcere ischemiche o gangrena Scompenso cardiaco congestizio Trattamento con TZDs nei precedenti 6 mesi Creatininemia > 1.5 mg/dl ALT > 2.5 volte il normale Gravidanza o allattamento Gravi malattie

metformina + sulfonilurea Disegno dello studio Studio clinico di intervento multicentrico, randomizzato, aperto, a gruppi paralleli metformina + sulfonilurea glibenclamide 5-15 mg gliclazide RM 30-120 mg glimepiride 2-6 mg Randomizzazione Screening un valore di HbA1c > 8.0%, confermato dopo 3 mesi, comporterà l’aggiunta della terapia insulinica (dapprima insulina glargine bed-time, e poi analoghi rapidi ai pasti). metformina + pioglitazone (15-45 mg) 0 5 anni

metformina + sulfonilurea Disegno dello studio Studio clinico di intervento multicentrico, randomizzato, aperto, a gruppi paralleli metformina + sulfonilurea glibenclamide 5-15 mg gliclazide RM 30-120 mg glimepiride 2-6 mg Randomizzazione Randomizzazione HbA1c < 7% HbA1c > 9% Screening un valore di HbA1c > 8.0%, confermato dopo 3 mesi, comporterà l’aggiunta della terapia insulinica (dapprima insulina glargine bed-time, e poi analoghi rapidi ai pasti). metformina + pioglitazone (15-45 mg) 0 5 anni

Timing dello studio Le visite di follow-up vengono condotte dopo 1 e 3 mesi dalla randomizzazione e successivamente ogni 6 mesi* Il follow-up durerà 5 anni: in ogni caso lo studio sarà chiuso al raggiungimento del numero di eventi necessario per assicurare sufficiente potere statistico * qualsiasi evento dovesse verificarsi nei 6 mesi intercorrenti le visite previste c/o il ns centro ci deve essere tempestivamente segnalato

Conduzione dello studio Lo studio prevede di arruolare circa 5000 pazienti con diabete tipo 2 I pazienti saranno reclutati e seguiti presso diverse Unità Operative Cliniche, che potranno anche organizzarsi sotto forma di rete di Centri Territoriali

Attività centralizzate La randomizzazione e la raccolta dati è centralizzata presso l’Unità Epidemiologica (Consorzio Mario Negri Sud) Gli esami di laboratorio sono centralizzati presso l’ospedale di Desio (Milano) Il monitoraggio è affidato al centro Studi ANMCO Gli eventi saranno valutati da una specifica commissione, coordinata da ANMCO, che lavorerà in cieco rispetto al trattamento assegnato

Palermo Catania Messina-Reggio C Bergamo Treviglio Milano Monza Cesena Ferrara Ravenna Rimini Parma Verona Padova Roma Latina Torino Chieri Bari Foggia S.G. Rotondo L’Aquila Lanciano Pescara Teramo Catanzaro Perugia Ancona Merano Firenze Pisa Siena Prato Napoli Genova

Stato di avanzamento dei lavori 102 centri partecipanti 2000 pazienti screenati 1000 pazienti randomizzati 8 eventi endpoint

Unità operative attive Università di Napoli “Federico II” prof. Rivellese ASL NA1: Corigliano – Gaeta ASL NA2: Carbonara – Capobianco – Pentangelo - Petraroli – Scatozza ASL NA3: Cutolo - De Simone – Maturo – Mastrilli Nunziata - Romano – Sorrentino – ASL SA Calatola Clemente Capuano 300 pazienti screenati 180 pazienti randomizzati Seconda Università di Napoli prof. Paolisso

Centri di reclutamento da attivare ASL SA Agrusta Amelia Innelli Masi Tizio ASL NA1: Angiulli Armentano Di Giovanni ASL NA3: Caiazzo Università di Napoli “Federico II” Dr. Iovine COMEGEN MMG

Grazie per l’attenzione!