Il Sistema Immunitario Lic. Scientifico “A. Meucci” Aprilia Seconda parte Prof. Rolando Neri

La risposta immunitaria acquisita 4. La risposta immunitaria neutralizza specifici invasori L’immunità conferita dal sistema immunitario viene detta immunità acquisita e si sviluppa a pieno solo in seguito all’esposizione a sostanze estranee chiamate antigeni. Quando entra in contatto con un antigene, il sistema immunitario risponde con un incremento del numero di cellule che attaccano direttamente gli invasori o che producono le proteine di difesa chiamate anticorpi.

L’immunità attiva L’immunità attiva, cioè le resistenza a uno specifico invasore, viene solitamente acquisita dopo un’infezione naturale, ma può essere innescata con una procedura medica, nota come vaccinazione. È anche possibile sviluppare un’ immunità passiva (per esempio acquisendo anticorpi attraverso il latte materno o da un siero contenente anticorpi specifici).

Immunità mediata da cellule 5. I linfociti forniscono una duplice difesa Le cellule responsabili della risposta immunitaria sono i linfociti: Midollo osseo Timo Cellule staminali Linfociti immaturi Linfociti B Immunità umorale Per via sanguigna Recettori antigenici Linfociti T Immunità mediata da cellule Linfonodi, milza e altri organi linfatici Processo finale di maturazione dei linfociti B e T in un organo linfatico Altre parti del sistema linfatico Tutti i globuli bianchi hanno origine nel midollo osseo e i linfociti non fanno eccezione. Alcuni linfociti immaturi continuano a svilupparsi nel midollo osseo e si specializzano diventando linfociti B (o cellule B) Altri passano dal midollo osseo al timo dove si specializzano, diventando linfociti T (o cellule T). La maggior parte delle cellule B e T migra poi, per via sanguigna, nei tessuti linfoidi dove svolgeranno la loro funzione immunitaria

Ogni individuo produce un enorme numero di linfociti B e T diversi; si stima che ognuno di noi ne abbia tra 100 milioni e 100 miliardi di tipi differenti, un numero sufficiente per riconoscere e attaccare praticamente tutti i tipi di antigeni che potremmo mai incontrare.

6. Gli antigeni hanno regioni specifiche a cui si legano gli anticorpi Un anticorpo è una proteina prodotta dal sistema immunitario, ovvero dai linfociti, capace di legarsi a un particolare antigene. Molecole di anticorpo A Siti di legame per l’antigene Antigene Determinanti antigenici Molecola di anticorpo B In genere, gli anticorpi riconoscono determinate regioni, i determinanti antigenici (proteine essi stessi), presenti sulla superficie di un antigene.

7. Solo i linfociti selezionati e attivati dagli antigeni danno origine a un clone di cellule che innesca la risposta immunitaria Una volta all’interno del corpo, un particolare antigene attiva solo quel piccolissimo numero di linfociti che possiede un ben preciso recettore specifico. In seguito, tali cellule proliferano formando una popolazione di cellule geneticamente identiche (un clone) adatte per combattere quel determinato antigene.

Le tappe della selezione clonale Nella risposta immunitaria primaria, la selezione clonare sviluppa cellule effettrici e cellule della memoria in grado di garantire un’immunità per tutta la vita. Nella risposta immunitaria secondaria, le cellule della memoria sono attivate da una seconda esposizione allo stesso antigene che induce una risposta più energica e veloce.

Risposta immunitaria primaria e secondaria: 3. I particolari recettori antigenici di una cellula B fanno sì che essa si leghi a un antigene. Risposta immunitaria primaria 1 Recettore antigenico (anticorpo sulla superficie cellulare) 2 Molecole di antigeni Linfociti B con recettori antigenici diversi 4. Tale legame stimola la cellula B a dividersi rapidamente producendo un clone composto da un’enorme quantità di cellule identiche a quella originaria. Una parte di queste cellule si differenzia in plasmacellule, che secernono anticorpi liberi che vengono immessi nella circolazione sanguigna Prima esposizione all’antigene 3 Crescita, divisione e differenziamento di un linfocita Molecole di anticorpi 4 5 Reticolo endoplasmatico Primo clone 5. Una parte di queste cellule (cellule B della memoria), invece, restano a lungo nell’organismo dopo che l’infezione si è risolta, pronte a produrre rapidamente altre cellule B dello stesso tipo se lo stesso invasore si ripresenta. Plasmacellule che producono anticorpi Cellule della memoria Molecole di antigene 6 Seconda esposizione allo stesso antigene 6. In seguito a una seconda esposizione la reazione è, quindi, ben diversa: gli anticorpi presenti nel sangue raggiungono un livello molto superiore in tempi molto brevi. Molecole di anticorpi Risposta immunitaria secondaria Reticolo endoplasmatico Plasmacellule che producono anticorpi Cellule della memoria

Risposta immunitaria primaria e secondaria a confronto La risposta immunitaria secondaria avviene più velocemente delle risposta immunitaria primaria. Risposta immunitaria secondaria all’antigene X Seconda esposizione all’antigene X, prima esposizione all’antigene Y Il grafico mostra il livello di anticorpi nel sangue in funzione del tempo in occasione della prima esposizione a un determinato antigene e di una successiva esposizione allo stesso antigene. Prima esposizione all’antigene X Concentrazione di anticorpi Risposta immunitaria primaria all’antigene X Risposta immunitaria primaria all’antigene Y Anticorpi per l’antigene X Anticorpi per l’antigene Y 0 7 14 21 28 35 42 49 56 Tempo (giorni)

8. Gli anticorpi sono le «armi» dell’immunità umorale I linfociti B sono le cellule coinvolte nell’immunità umorale. Le plasmacellule, cioè le cellule effettrici prodotte per selezione clonale, fabbricano e secernono gli anticorpi, le proteine che hanno la funzione di «armi» molecolari di difesa.

Siti di legame per l’antigene Ogni molecola di anticorpo ha un sito di legame per l’antigene, cioè una regione responsabile della funzione di riconoscimento e di legame con l’antigene. Catena leggera Catena pesante C V Siti di legame per l’antigene

9 L’azione degli anticorpi Gli anticorpi promuovono l’eliminazione dell’antigene attraverso diversi meccanismi. Il legame tra anticorpi e antigeni inattiva gli antigeni tramite Neutralizzazione Agglutinazione di cellule Precipitazione di antigeni in soluzione Attivazione del complemento Molecole del complemento Virus Batteri Molecole di antigeni Batterio Cellula estranea Foro Favoriscono la Porta alla Fagocitosi Lisi della cellula Macrofago

9 L’azione degli anticorpi Gli anticorpi promuovono l’eliminazione dell’antigene attraverso diversi meccanismi. Come fanno gli anticorpi circolanti a combattere gli invasori? In primo luogo, poiché si legano agli antigeni dell’agente patogeno, queste proteine possono in certi casi impedire che esso stabilisca qualsiasi altro legame all’interno dell’organismo, e in tal modo ne arrestano la diffusione (neutralizzazione). Tra anticorpi e antigeni può anche avere luogo una reazione di agglutinazione; in altri termini, gli anticorpi possono tenere assieme un certo numero di molecole estranee o di microrganismi invasori, ammassandoli e inattivandoli. Tra anticorpi e antigeni può anche avere luogo una reazione di precipitazione; in altri termini, gli anticorpi possono tenere assieme un certo numero di molecole estranee o di microrganismi invasori, determinando la formazione di un precipitato, ovvero di un ammasso insolubile nei liquidi organici. Infine, gli anticorpi possono operare in concerto con altri elementi del sistema immunitario: i fagociti e le proteine del complemento, che fanno parte del sistema di difesa aspecifico.

Il sistema immunitario si basa sulle nostre «impronte» molecolari La capacità del sistema immunitario di riconoscere le molecole appartenenti al proprio organismo, ossia di distinguere il self dal non self, permette di combattere molecole estranee senza danneggiare le proprie. Le cellule di ogni persona hanno sulla membrana particolari glicoproteine self che costituiscono le impronte molecolari (fingerprint) e contrassegnano le cellule del corpo rendendole inattaccabili dai propri linfociti.

Coltura di cellule ibride che producono anticorpi monoclonali 11. Gli anticorpi monoclonali sono armi efficaci sia nella ricerca biologica sia nella terapia medica. Gli anticorpi monoclonali sono prodotti fondendo una cellula tumorale con un normale linfocita B: la cellula ibrida produce molecole di anticorpi specifici per un singolo determinante antigenico. Antigene iniettato nel topo Cellule tumorali in un terreno di coltura Linfociti B (prelevati dalla milza) Cellule tumorali Cellule fuse insieme per produrre cellule ibride Una cellula ibrida viene posta in un terreno di coltura Anticorpo Coltura di cellule ibride che producono anticorpi monoclonali Gli anticorpi monoclonali sono particolarmente utili nelle diagnosi medica. Con gli anticorpi monoclonali sono anche stati ottenuti risultati incoraggianti nel trattamento di diverse malattie, incluso il cancro.

L’immunità mediata da cellule 12. I linfociti T helper organizzano la difesa mediata da cellule e favoriscono l’immunità umorale Ci sono almeno due tipi principali di linfociti: i linfociti T citotossici, che attaccano le cellule infettate da agenti patogeni; i linfociti T helper, che svolgono molteplici funzioni nella risposta immunitaria, coadiuvando l’attività dei linfociti T citotossici e dei macrofagi e stimolando i linfociti B a produrre anticorpi.

Tutto il sistema immunitario mediato da cellule e gran parte di quello umorale dipendono dalla precisa interazione tra le cellule APC e i linfociti T helper. Le cellule APC o cellule dendritiche, sono cellule che presentano gli antigeni al sistema immunitario. Questa interazione attiva i linfociti T helper che, a loro volta, possono poi andare ad attivare altre cellule del sistema immunitario. I linfociti T helper riconoscono e si legano al complesso self-non self esposto sulla superficie di una cellula APC. I linfociti T helper attivati promuovono la risposta immunitaria in molti modi e possono attivare i linfociti T citotossici e i linfociti B.

Attivazione di un linfocita T helper e suo ruolo nell’immunità: 1. Una cellula dendritica ingloba un microbo e lo frammenta in tanti pezzi. Immunità umorale (secrezione di anticorpi da parte delle plasmacellule) Interleuchina-2 favorisce la riproduzione di linfociti T helper Linfocita B Complesso self-non self Recettore del linfocita T Microbo Macrofago 3 Interleuchina-2 partecipa all’attivazione di altri linfociti T e B 1 2 Linfocita T helper 4 Proteina self (proteina MHC di classe II) Immunità mediata da cellule (attacca le cellule infette) Linfocita T citotossico Cellula APC Interleuchina-1 (partecipa all’azione del linfocita T helper) Antigene prodotto dal microbo non self 2. – 3. Alcuni frammenti, che rappresentano altrettanti antigeni, si legano ai recettori della cellula dendritica e vengono esibiti sulla superficie cellulare; la cellula così diventa un APC, cioè una cellula che presenta antigeni al sistema immunitario . Sito di legame per la proteina self Sito di legame per l’antigene 4. Una cellula T helper si lega all’APC continua

Attivazione di un linfocita T helper e suo ruolo nell’immunità: 5. Le cellule T helper che sono state attivate non solo si duplicano, ma secernono anche una proteina, chiamata interleuchina-2, che stimola la produzione e l’attivazione delle cellule T e B . Immunità umorale (secrezione di anticorpi da parte delle plasmacellule) Interleuchina-2 favorisce la riproduzione di linfociti T helper Linfocita B Complesso self-non self Recettore del linfocita T Microbo Macrofago 5 6 Interleuchina-2 partecipa all’attivazione di altri linfociti T e B Linfocita T helper 7 Proteina self (proteina MHC di classe II) Immunità mediata da cellule (attacca le cellule infette) Linfocita T citotossico Cellula APC Interleuchina-1 (partecipa all’azione del linfocita T helper) Antigene prodotto dal microbo non self Sito di legame per la proteina self Sito di legame per l’antigene 6. – 7. Questo legame attiva la cellula T, stimolando la produzione di ulteriori cellule T (nelle varietà T helper e T killer) e quella di altre cellule immunitarie.

13. L’AIDS distrugge i linfociti T helper lasciando il corpo privo di difese Il virus dell’AIDS può eliminare i linfociti T helper dell’organismo compromettendo drasticamente la sua capacità di combattere le infezioni. Colonizzata EM 7000

Quando l’invasore attacca le linee difensive

14 I linfociti T citotossici uccidono le cellule infette I linfociti T citotossici si legano alle cellule infettate, che presentano sulla loro membrana frammenti del virus o del microrganismo patogeno (cioè l’antigene), e le distruggono forandone la membrana, oppure secernendo mediatori chimici che inducono le cellule infette all’apoptosi. 1 Il linfocita T citotossico si lega alla cellula infettata 2 La perforina produce fori nella membrana della cellula infettata 3 Lisi della cellula infettata Complesso self-non self Formazione del foro Antigene estraneo Cellula infettata Linfocita T citotossico Molecola di perforina Enzima che può indurre l’apoptosi

15 I linfociti T citotossici possono prevenire il cancro I linfociti T citotossici possono difendere l’organismo dai tumori maligni nello stesso modo in cui lo difendono dai microbi. Colonizzata SEM 4370X

16 Un funzionamento scorretto del sistema immunitario può provocare disturbi e malattie Le malattie autoimmuni insorgono quando il sistema immunitario «fa confusione» e reagisce contro le molecole del proprio corpo. Le persone affette da malattie da immunodeficienza sono prive di uno o più componenti del sistema immunitario. Un lieve indebolimento del sistema immunitario può derivare anche da stress fisici ed emotivi. Le allergie sono causate da una sensibilità anomala ad antigeni presenti nel nostro ambiente, chiamati allergeni.

Le due fasi di una reazione allergica: Linfocita B (plasmacellua) Mastocita Determinante antigenico Istamina 1 Allergene (granulo pollinico) 2 I linfociti B producono anticorpi 3 Gli anticorpi si attaccano al mastocita 4 L’allergene si lega agli anticorpi del mastocita 5 Viene liberata istamina che causa i sintomi dell’allergia Sensibilizzazione: esposizione iniziale all’allergene Successiva esposizione allo stesso allergene Gli allergeni sono quasi sempre, anche se non necessariamente, sostanze prodotte da esseri viventi. Quelli più comuni derivano da pollini, da alcuni alimenti, dal pelo di certi animali e dagli acari della polvere.