SECONDA UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI Facoltà di Medicina e Chirurgia Clinica Ortopedica I POLICLINICO IL-1 Ra: Ruolo nel processo degenerativo artrosico e possibili applicazioni cliniche The Knee Society Current Concept 2010 Prof . Fabio Zanchini www.fabiozanchini.it

L’artrosi:…un male antico Accompagna da sempre l’uomo…. ….e questo spiega perché l’artrosi sia una malattia conosciuta e studiata fin dai tempi più antichi.

UN PO’ DI STORIA… Aristotele, 384-322 A.C. riferendosi alla cartilagine nasale e del padiglione auricolare Galeno, 130-215, fa il primo riferimento breve, sulla cartilagine articolare, nel suo trattato intitolato “La utilità delle diverse parti del corpo” Andreas Vesalius, 1514-1564, considerato il padre dell’anatomia moderna, ha descritto la cartilagine come una struttura carente in vascolarizzazione ed innervazione Havers nel secolo XVII, studia le caratteristiche della flessibilità della cartilagine

UN PO’ DI STORIA… Morgani 1682-1771, professore di anatomia all’università di Padova, effettua la prima descrizione della cartilagine artrosica Joseph Leidy 1823-1891, pubblica nel 1849, un trattato con dettagliate descrizioni di anatomia e fisiologia della cartilagine, del condrocita e della matrice extra-cellulare Ogston 1844-1929, sottolinea che la cartilagine è una struttura fisiologicamente attiva. Eckler nel 1943, pubblica il primo studio sul deterioramento della cartilagine dal punto di vista microscopico. Sottolineando la importanza del momento patogenetico infettivo o infiammatorio nel determinare il danno articolare.

Anatomia e fisiologia della cartilagine Organizzazione strutturale Superficiale Di transizione Profondo Calcificato Osso subcondrale Osso spongioso La cartilagine è composta da 4 strati orizzontali, ognuno con una diversa architettura in base alla sua posizione e funzione

Anatomia e fisiologia della cartilagine Organizzazione strutturale Condrocita Regione pericellulare Regione territoriale Regione interterritoriale Collageno Aggregati di Proteoglicani Organizzazione della matrice intorno al condrocita Condrone Unità morfo-funzionale della cartilagine caratterizzata dal condrocita e da elementi strutturali ed ultra-struttutali che lo circondano, garantendo: Dialogo-interazione con l’ambiente Posizione ottimale per difendersi dalle forze di carico esercitate sulla cartilagine

Microambiente articolare anatomica e molecolare delle strutture Anatomia e fisiologia della cartilagine Microambiente articolare complementarietà anatomica e molecolare delle strutture Liquido sinoviale Sinoviociti osso subcondrale condrociti

Anatomia e fisiologia della cartilagine Composizione della cartilagine Condrociti Circa 1-2% Variano in forma, numero e attività metabolica, in base alle differenti aree della superficie della cartilagine Ricevono segnali meccanici, fisico-chimici ed elettrici Matrice extra cellulare Parte fluida Acqua (65-80%) Elettroliti Proteine Gas Metaboliti Parte macromolecolare Collagene di tipo II 90% (10-20%) Collageni tipo III,VI, IX, X, XI (3%) interconnessione e rinforzo del tipo II Proteoglicani (4-7%) decorina, biglicano. fibromodulina Proteine non collageniche ancorinaII, tenascina, fibronectina compressione

Anatomia e fisiologia della cartilagine Vita media dei componenti della matrice è di alcuni mesi Complesso equilibrio fra sintesi e degradazione cartilaginea Garanzia Elasticità, Resistenza e Durata nel tempo

Omeostasi della cartilagine Meccanismi catabolici Sistemi di controllo Meccanismi anabolici IL-1α – β (condrociti, sinoviociti, macrofagi) Effetti soppressivi per la sintesi di collagene e proteoglicani; Stimola il rilascio di proteasi di matrice MMP (stromelisina, serina) degradanti collagene e proteoglicani Attiva i geni iNOS e COX-2 con produzione di NO e Prostaglandine Artralgia, lassità tendinea, mialgia Deterioramento articolare per riassorbimento osseo mediante IL-1 + TNFα aumentano la sintesi di molecole di adesione ICAM-1, VCAM-1 TNFα stimola a livello condrocitico la produzione di IL-1 LIF, INF-γ, IL-12, IL-17, IL-18 Le IL-4, IL-10, IL-13 possono: inibire le IL-1 e TNFα facilitare la produzione di IL-1Ra, favorire la produzione di recettori spazzino per IL-1 e TNFα La IL-4 riduce la produzione di iNOS da parte dei condrociti ed inibisce la sintesi di Prostaglandine La IL-6 facilita l’azione di enzimi inibitori delle MMP attraverso TIMP Attivatore del Plasminogeno e Calicreina, inibiscono le MMP IL-1Ra TNFβ TIMP IGF-1 FGF PDGF TGFβ attiva i fibroblasti e riduce il catabolismo dei proteoglicani, collegato con la formazione degli osteofiti BMP-2 stimola i condrociti a sinterizzare proteoglicani Ormoni come Insulina, Androgeni, Calcitonina, G.H. Azione diretta su osteoclasti Interferenza col sistema RANKL Determina apoptosi di osteoblasti L’importanza degli enzimi Condrociti, sinoviociti, macrofagi e sistema di coagulazione possono produrre enzimi in sintonia o indipententemente senza il contributo dei condrociti

Malattia da sovraccarico funzionale ALTERAZIONI CONDROCITA OSTEOARTROSI: EZIOLOGIA MULTIFATTORIALE Malattia da sovraccarico funzionale Relativo Assoluto Età Obesità Traumi Vizi Assiali e Torsionali Morfotipi ALTERAZIONI CONDROCITA Displasie Razza Ambiente Dismetabolismi Lavoro e Sport Sesso Genetica

Fisiopatologia della cartilagine Alterazioni del complesso equilibrio Aumento sproporzionato delle attività cataboliche Inadeguata risposta delle attività anaboliche Danno Cartilagineo

Applicazioni cliniche dell’ IL-1Ra Premesse: Il condrocita: presenta sulla sua superficie da 500 a 1000 recettori per l’IL-1 Presenta una elevata sensibilità recettoriale alla IL-1 È sufficiente che si occupa una bassa quantità di recettori dalla IL-1 per attivarsi IL-1Ra deve occupare il 70-80% dei recettori per neutralizzare l’azione dell’IL-1, però viene prodotto in concentrazioni di 70-100 volte inferiore al necessario Meijer e coll. hanno osservato che l'esposizione del sangue intero a perle di vetro apirogeno ricoperte di solfato di cromo, suscita un rapido aumento della sintesi di diverse citochine anti-infiammatorie, tra cui IL-1Ra. Il siero autologo condizionato (ACS) è stato sviluppato nella metà degli anni 1990, nel tentativo di generare un materiale iniettabile arricchito con IL-1Ra endogeno, come un nuovo concetto terapeutico per l'OA.

Applicazioni cliniche dell’ IL-1Ra Fondamento Scientifico: Attivazione per contatto Le sostanze rilasciate dalle cellule mononucleate e dalle piastrine derivano in parte da riserve intracellulari, però la maggior parte della produzione è ex novo dovuta al contatto con le sferule

Applicazioni cliniche dell’ IL-1Ra Preparazione: Prelievo del sangue Provette sottovuoto contenenti Incubazione per 24 ore a 37°C le sfere di vetro apirogeno ricoperte con CrSO4 Centrifugazione per separare il siero Riempimento delle siringhe con 2-4ml di ACS con utilizzo di filtro da 0.2μm e conservazione a -20°C

Applicazioni cliniche dell’ IL-1Ra Come agisce:

Applicazioni cliniche dell’ IL-1Ra Primo studio:

Applicazioni cliniche dell’ IL-1Ra Primo studio:

Applicazioni cliniche dell’ IL-1Ra Primo studio: Settimane di valutazione

Applicazioni cliniche dell’ IL-1Ra Secondo studio: Spine 2007

Applicazioni cliniche dell’ IL-1Ra Secondo studio:

Applicazioni cliniche dell’ IL-1Ra Secondo studio: Settimane di valutazione

Conclusioni Il Siero Autologo Condizionato: È un prodotto sicuro e senza effetti collaterali (cristalli da corticoidi) Il beneficio terapeutico perdura a lungo tempo Presenta una duplice azione sulla sintomatologia algica come modificatore tissutale È una filosofia terapeutica più biologica rispetto alle attuali soluzioni

grazie