“Una rete europea in materia di controllo e sorveglianza del cancro del collo dell'utero nei nuovi Stati membri - AURORA” 1° Modulo: Conoscenze scientifiche per i Leader dell’Advocacy

www.aurora-project.eu Questa pubblicazione nasce dal progetto «Aurora», che ha ricevuto finanziamenti dall'Unione europea nel quadro del programma di sanità.

Indice 1. Epidemiologia del cancro della cervice uterina. Fattori di rischio 2. Temi introduttivi sulle malattie sessualmente trasmissibili e l'infezione da HPV - trasmissione 3. Diagnosi di infezione da HPV. 4. Come organizzare un programma di screening di popolazione 5. Prevenzione delle infezioni: la vaccinazione 6. Diagnosi e trattamento del cervico carcinoma

EPIDEMIOLOGIA CANCRO CERVICALE

1. Epidemiologia del cervico carcinoma Il cervico carcinoma è il terzo tumore più comune nelle donne con una stima di 530 000 nuovi casi nel 2008. Oltre l'85% del carico globale si verifica nei paesi in via di sviluppo, dove rappresenta il 13% di tutti i tumori femminili. Ad alto rischio sono le regioni dell’Africa orientale e occidentale (ASR- incidenza/ tasso standardizzato per età per 100.000 donne maggiore di 30 per 100.000), Sud Africa (26,8 per 100 000), sud e centro dell’ Asia (24,6 per 100 000) , Sud America e Africa centrale (ASR 23,9 e 23,0 per 100 000 euro. I tassi sono inferiori in Asia occidentale, America del Nord e Australia / Nuova Zelanda (ASR inferiore a 6 per 100.000). Il cervico carcinoma resta il tumore più comune nelle donne solo in Africa Orientale, sud e centro dell’Asia e Melanesia. Confrontando i tassi grezzi di incidenza, il cancro cervicale si classifica come il secondo cancro più frequente tra le donne tra i 15 ei 44 anni di età. http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.

Mortalità Nel complesso, il tasso di incidenza di mortalità è del 52%, e il cancro del collo dell'utero è responsabile di 275,000 morti nel 2008, circa l'88% dei quali si verifica nei paesi in via di sviluppo: 53.000 in Africa, 31,700 in America Latina e nei Caraibi, e 159,800 in Asia. http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.

Incidenza del cancro della cervice Worldwide L'incidenza stimata sul cancro della cervice uterina nel 2008; Tasso standardizzato per età (europeo) per 100.000 Europe European Cancer Observatory http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

Mortalità cancro della cervice Worldwide Mortalità stimata sul cancro della cervice uterina nel 2008; Tasso standardizzato per Età (europeo) per 100.000 Europe European Cancer Observatory http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

INFEZIONE DA HPV E TRASMISSIONE

HPV Transmission ●Attraverso i rapporti sessuali ● Senza rapporti sessuali - attraverso il contatto genitale con una persona infetta ● In casi rari -dalla madre al bambino durante il parto vaginale ● L’HPV può essere trasmesso anche quando il partner infetto non ha segni o sintomi Non tutte le infezioni da HPV portano al cervico carcinoma. La maggior parte delle infezioni da HPV scompaiono spontaneamente o dopo il trattamento. Lo screening citologico consentirà la diagnosi precoce e un intervento efficace, ma il cancro del collo dell'utero non può svilupparsi senza un’ infezione persistente da HPV! (http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt). ◄ Schiffman & Castle, 2005 Malattia cervicale correlata ad HPV per Età

Fattori di rischio L'infezione da HPV è la causa necessaria del cancro della cervice, ma l'infezione HPV non è sufficiente a causare il cancro. La maggior parte delle donne infettate con un tipo di HPV oncogeno non sviluppano il cancro del collo dell'utero, quindi ulteriori fattori contribuiscono allo sviluppo del cancro della cervice uterina. Età di esordio sessuale, diversi partner sessuali nel tempo, la storia delle infezioni a trasmissione sessuale, e altre caratteristiche di attività sessuale sono legate al rischio di infezione da HPV, ma non sono cofattori per la progressione dall’ infezione da HPV al cancro della cervice uterina. Parità, uso di contraccettivi orali, fumo di tabacco, immunosoppressione (in particolare relativa a HIV), infezione con altre malattie sessualmente trasmissibili e dieta povera, sono stati associati, in varia misura, allo sviluppo del cancro della cervice uterina. http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf

◄ Principali eventi che seguono l’infezione. Questo modello di espressione genica è evidente nelle lesioni squamose intraepiteliali a basso grado(LSIL Doorbar J. Clinical Science (2006)110, 525-541 Infezione da HPV infezione transitoria asintomatica, subclinica nessuna conseguenza clinica nei soggetti immunocompetenti. periodo di incubazione – poco chiaro, probabilmente settimane o mesi per le verruche genitali, diversi mesi o anni per anomalie cellulari del collo dell'utero. Infezione persistente - non viene cancellato dal sistema immunitario - DNA dell'HPV costantemente rilevabile . fattori: età avanzata, tipi di HPV ad alto rischio , immunodeficienza.

Classificazione del rischio oncogeno del genotipo HPV Ci sono oltre 100 diversi ceppi di HPV. Più di 30 tipi sono coinvolti nelle infezioni genitali. In base alla loro potere oncogeno si dividono in "a basso rischio" (LR) e "ad alto rischio“ (HR) Alto rischio (HR) oncogeno 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82 Basso rischio (LR) 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89 I ceppi HR causano neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) e cancro invasivo. Il 99% di tutti i casi di cancro del collo dell'utero sono causati da infezione da HPV. Due tipi di HR, HPV16 e 18, causano oltre il 70% dei tumori del collo dell'utero, con il tipo 16 avente il maggior potenziale oncogeno. I ceppi LR come HPV6 e HPV11 sono associati ai condilomi acuminati e LSIL(lesioni cervicali di basso grado ). La distribuzione dei ceppi di HPV varia tra le regioni geografiche, ma il tipo oncogeno dominante in tutte le regioni è HPV-16

Storia naturale dell’Infezione da HPV Normale Infezione HPV Precancro (LSIL) Cancro Cervicale Infezione Clearance >90% Progressione 10% Regressione 70% Invasione Entro 1 anno >10 years Precancro (HSIL) Progressione 30% Regressione 30 % Fino a 5 anni Infezione transitoria Infezione persistente Mentre l’infezione persistente con tipi ad alto rischio è ritenuta necessaria per lo sviluppo del cancro della cervice, non è sufficiente, in quanto la maggior parte delle donne ad alto rischio di infezione da HPV non sviluppano il cancro Lesioni cervicali di basso grado (ad esempio 6,11) - LSIL Lesioni cervicali di Alto grado (ad esempio 16, 18) - HSIL 1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw ET AL. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al. NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003. 8. E.J. Mayeaux. Medscape 2005. 9. CDC Epidemiol Prev Vaccine Prev Dis 2009. 10. Edward E. Partridge. Medscape 2006. 11. Kenneth A Alexander. Medscape 2007.

DIAGNOSI

Sensibilità e specificità Il test di precisione si riferisce a: Sensibilità - percentuale di soggetti realmente malati nella popolazione sottoposta a screening che sono identificati come tali dal test di screening Specificità - percentuale di soggetti realmente sani che sono identificati come tali dal test di screening

I test per lo screening CC Ad oggi, vi sono prove sufficienti che lo screening per i precursori del cancro ogni 3-5 anni, di età compresa tra 35 e 64 anni nella citologia convenzionale in un programma di alta qualità riduce l'incidenza di carcinoma invasivo del 80% o di più tra le donne sottoposte a screening. I test molecolari HPV sono molto sensibili, ma non discriminano tra infezione transitoria e persistente e ciò significa meno specificità. L’HPV test è stato accettato per il triage della citologia equivoca (ASCUS) e il follow-up delle lesioni trattate. Nuove strategie possono semplificare il processo di screening o ridurre il costo. Recentemente, molti studi clinici randomizzati mostrano che lo screening del DNA di HPV è più sensibile dello screening citologico per la rilevazione di CIN3 istologica. Un test HPV negativo fornisce una stratificazione a lungo termine del rischio, questo elevato valore predittivo negativo permette un sicuro e conveniente allungamento dell'intervallo di screening quando viene effettuato il test HPV. IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet. 2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.

SCREENING ONCOLOGICO SULLA POPOLAZIONE

Definizione dello screening oncologico Lo "Screening“ è un intervento di salute pubblico organizzato, controllato e sistematico, attivamente e periodicamente proposto, che prevede l’effettuazione di un test relativamente semplice, innocuo, accettabile, ripetibile, e relativamente economico (per l'organizzazione, gratuito per la popolazione coinvolta), ad una popolazione asintomatica e ben individuata, per individuare il cancro in fase precoce o una lesione pre-cancerosa, con l'obiettivo di ridurre la mortalità e, se possibile, l'incidenza del tumore, con un trattamento efficace e conservativo, possibilmente meno aggressivo rispetto ai casi clinici rilevati.

Definizione di screening di popolazione Un programma di screening con l'identificazione individuale e invito personale della popolazione ammissibile. Un programma ottimale è un programma di screening con qualità garantita in ogni fase del processo: identificazione e invito personale della popolazione target, esecuzione dei test, acquiescenza, sistema di chiamata e di conferma, diagnosi di secondo livello e trattamento delle lesioni rilevate, registrazione dati, comunicazione e formazione. von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Screening per il cancro della cervice uterina Tra tutti i tumori maligni, il cancro della cervice uterina è quello che può essere più efficacemente controllato dallo screening. Il rilevamento di anomalie citologiche mediante esame microscopico del Pap test e il successivo trattamento nelle donne con anomalie citologiche di alto grado evitano lo sviluppo del cancro. Miller, 1993

Impatto Se una politica ottimale di CCS viene implementata nel proprio paese, con fondi e supporti adeguati, i casi di cancro del collo dell'utero e le morti potrebbero notevolmente diminuire. Oggi, molti paesi europei hanno sviluppato sulla popolazione programmi di screening per i tumori del collo dell'utero, anche se molto diversi in termini di caratteristiche organizzative, fase di attuazione, copertura e garanzia di qualità. von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Finlandia In Finlandia lo screening della cervice è stato introdotto nei primi anni del 1960; dai primi anni del 1970 la copertura di invito a screening è stata quasi totale. Nel 1955-1964 l'incidenza del cancro della cervice invasivo in Finlandia era ad un livello di 15 casi per 100.000 donne, standardizzata per età alla popolazione standard mondiale, attualmente il tasso standardizzato per età è di 4 casi per 100.000 donna/anno. I tassi di mortalità standardizzati per età sono diminuiti oltre l'80% dal livello di 7.0 decessi per 100.000 nei primi anni del 1960 a 1.2 decessi per 100.000 negli anni ‘90 (tassi standardizzati per età alla popolazione standard mondiale). Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000

Incidenza del cancro del collo dell'utero e tassi di mortalità in Finlandia Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22

Gran Bretagna Lo screening citologico è stato introdotto nel 1960, ma il programma organizzato che include il sistema di chiamata e di conferma con garanzie di qualità non è stato avviato fino al 1988. Negli anni precedenti, la mortalità e l'incidenza sono diminuite del 1-2% l'anno, mentre dal 1988 la diminuzione è stata del 7% l'anno, nonostante un aumento del rischio di malattia nelle donne nate a partire dal 1940. Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005

Effetti dello screening sull’incidenza del cancro del collo dell'utero in Inghilterra Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ 1999;318:904–908.

Strategia La strategia di un programma di screening deve stabilire in modo chiaro: Chi è la popolazione target popolazione generale fasce di età / categorie di sesso determinate aree geografiche quelle con un certo grado di rischio Quali test di rilevamento devono essere utilizzati, in quale ordine e a quali intervalli si applicano Chi deve applicare i test e dove devono essere effettuati Un programma di screening deve avere una struttura di controllo qualità

Popolazione difficile da raggiungere Importanti problemi sono associati all’esecuzione di screening da effettuare sulla popolazioni difficile da raggiungere. Definizione di popolazione difficile da raggiungere (HTRP): quelle categorie della società che sono difficili da coinvolgere nella partecipazione sociale. Il termine può essere usato per riferirsi a gruppi di minoranza, come i gruppi etnici, a volte a popolazioni nascoste come immigrati clandestini, o a gruppi non serviti (nessun servizio disponibile per questi gruppi) o "resistenti" ai servizi (la gente che non accede ai servizi disponibili). non omogeneità nel termine alcuni gruppi possono essere difficile da raggiungere in alcuni contesti o luoghi e non in altri il termine può portare ad alcuni pregiudizi nei confronti dei gruppi "difficili da raggiungere“ Paradossalmente, le donne d'affari sono "difficili da raggiungere" per lo screening del cancro del collo dell'utero, per la mancanza di tempo

PREVENZIONE DELL’INFEZIONE: IL VACCINO

Prevenzione Attività di prevenzione volte a ridurre l'incidenza o la diffusione della malattia, o almeno a minimizzare le conseguenze di malattie o disturbi alla salute Ci sono tre livelli di prevenzione: Prevenzione primaria - l'obiettivo è quello di prevenire le malattie - un esempio è la vaccinazione o fornitura di acqua potabile .. Prevenzione secondaria - una serie di misure per permettere la diagnosi precoce ed un intervento rapido - es. screening per il cancro del collo dell'utero Prevenzione terziaria - riduce il numero di complicanze e le conseguenze di malattie e disturbi di salute - aumenta la possibilità di estendere l'aspettativa di vita - es. in oncologia, il follow-up dei pazienti dopo la terapia con l'obiettivo di una diagnosi precoce delle recidive di malattia.

La vaccinazione protegge un soggetto dalle infezioni future dai tipi di HPV ad alto rischio che possono portare al cancro. Non è un vaccino contro il cancro stesso. Un soggetto riceve una serie di tre iniezioni durante un periodo di 6 mesi. Gli operatori sanitari iniettano queste particelle simili al virus (VLP) nel tessuto muscolare. I due vaccini disponibili Gardasil / Silgard (quadrivalente - di tipo 6, 11, 16 e 18) e Cervarix (bivalente - tipi 16 e 18) dimostrano anche un certo grado di cross-protezione verso i tipi di HPV geneticamente e antigenicamente correlate a quelli inclusi nei vaccini , come segue: HPV 31, 33, 52, 58 simile a HPV 16,; HPV 39, 45, 59 simile a HPV 18.

VLP I vaccini preventivi consistono in particelle virus-simili (VLP). Le particelle del vaccino contro l'HPV (simile al vero papillomavirus umano) hanno lo stesso rivestimento proteico esterno L1, ma non hanno all'interno il materiale genetico, in modo che non siano infettive. I VLP consentono al vaccino di indurre una forte risposta immunitaria protettiva. Se si verifica l'esposizione al virus, gli anticorpi della persona vaccinata contro la proteina L1 distrugge il virus e impediscono di rilasciare il materiale genetico.

Vantaggi e limiti del vaccino CC E’ stata dimostrata un’elevata efficacia di entrambi i vaccini nella prevenzione delle lesioni precancerose della cervice uterina e del cancro del collo dell'utero (fino al 70-82% dei casi di cancro del collo dell'utero) Non hanno alcun effetto terapeutico La vaccinazione impedisce la reinfezione da tipi vaccinali, ma non può impedire una già presente infezione persistente Ci sono anche altri tipi di cancro attribuibile all’ HPV (anale, vulvare, vaginale, del pene, cavità orale, della laringe, alle tonsille). Silgard / Gardasil prevengono anche i condilomi acuminati I vaccini hanno un buon profilo di sicurezza, le reazioni avverse più comuni sono la febbre e reazioni locali- dolore, rossore, gonfiore I vaccini riducono i costi relativi alla diagnosi e al trattamento delle lesioni precancerose e del cancro della cervice.

Screening vaccinazione La vaccinazione non sostituisce lo screening CC Quando le ragazze vaccinate raggiungono l'età dello screening CC, saranno attuate diverse strategie di screening (anni di intervallo, algoritmo). Lo scambio di informazioni (lista di donne vaccinate) tra i centri di screening e i centri di vaccinazione è obbligatoria.

DIAGNOSI E TRATTAMENTO DELLE LESIONI PRECANCEROSE DELLA CERVICE E DEL CANCRO

Trattamenti Diversi tipi di trattamento sono disponibili in base alla stadiazione della malattia. Crioterapia - Elimina le aree precancerose nella cervice congelandole, può essere eseguita su base ambulatoriale. Procedura di escissione elettrochirurgica con ansa (LEEP) - Rimozione di aree anomale dal collo dell'utero con un sottile filo riscaldato, può essere eseguito in anestesia locale in regime ambulatoriale Isterectomia - L'utero viene rimosso chirurgicamente, con o senza altri organi o tessuti Radioterapia - Utilizza raggi X ad alta energia - uccide le cellule tumorali o impedisce loro di crescere Chemioterapia - Usa farmaci per fermare la crescita delle cellule tumorali, uccidendo le cellule o impedendo loro di dividersi. http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62961.html

Riferimenti World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html) Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum) Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html) Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/) National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical) European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/) RHO/PATH (http://www.rho.org/) American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index) Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ ) Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S. Department of Health and Human Services; 2010. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59; 69 WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe. Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131, (http://www.who.int/wer) WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011 Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035. Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009 Sep;36(3):559-74. Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71. Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.