RENE ED IPERTENSIONE RENE IPERTENSIONE ARTERIOSA Ritenzione idrosodica Attivazione sistema renina-angiotensina Modificazione della produzione di un fattore regolatore della compliance degli spazi interstiziali Ridotta sintesi chinine e prostaglandine Nefroangiosclerosi maligna benigna IPERTENSIONE ARTERIOSA

NEFROPATIE VASCOLARI (1) Affezioni di varia natura che compromettono primitivamente la vascolarizzazione renale.

NEFROPATIE VASCOLARI (2) Classificazione - Nefropatie ipertensivanti - Nefropatia ipertensiva - Nefropatie vascolari immunologiche - Nefropatie vascolari associate ad alterazioni della coagulazione - Infarto renale - Nefroangiosclerosi della senescenza

NEFROPATIE IPERTENSIVANTI (1) Ipertensione reno – vascolare: E’ la ipertensione arteriosa che consegue alla riduzione del flusso ematico renale per stenosi mono o bilaterale dell’arteria renale o dei suoi rami principali.

NEFROPATIE IPERTENSIVANTI (2) Etiologia 1) Ipertensione Nefroparenchimale: Sindrome nefrosica - Nefropatie acute: Sindrome nefritica - Nefropatie croniche: I R C Iperplasia fibromuscolare 2) Ipertensione renovascolare: Aterosclerosi

NEFROPATIE IPERTENSIVANTI (3) Meccanismi Patogenetici (a) Nell’ 80% dei casi di glomerulonefrite acuta postinfettiva: Alterazione della filtrazione glomerulare Espansione dei volumi intravascolari Ritenzione idrosalina Alterazione della compliance del letto vascolare periferico Squilibri tra PG vasodilatatrici e vasocostrittrici

NEFROPATIE IPERTENSIVANTI (4) Meccanismi Patogenetici (b) Nella sindrome nefrosica: Accumulo di acqua e sodio in sede extravascolare Ipovolemia Esaltata attività del sistema reninico

NEFROPATIE IPERTENSIVANTI (5) Meccanismi Patogenetici in corso di IRC ( c ) - Aumento del volume plasmatico - Aumento della gittata cardiaca - Precoce attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone - Carenza di PG vasodilatatrici Carenza di callicreine vasodilatatrici - Sclerosi glomerulare (che modificherebbe il microcircolo glomerulare) - Alterazioni dell’attività simpatica Bilancio Idrosodico positivo

NEFROPATIE IPERTENSIVANTI (6) Meccanismi Patogenetici in corso di IRC (d) Meccanismo compensatorio renale: aumento della escrezione frazionale di sodio per singolo nefrone Ritenzione idrosalina con VFG~80ml/min Ulteriore riduzione del filtrato Meccanismo compensatorio renale insufficiente: incremento dei volumi intravascolari, incremento della gittata cardiaca, aumento delle resistenze periferiche, atrtivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Ipertensione volume e renino-dipendente

NEFROPATIE IPERTENSIVANTI (7) Indicazioni terapeutiche - Restrizione dell’apporto sodico con la dieta - Diuretici (tiazidici, furosemide) eventualmente, in associazione: vasodilatatori, Ca-antagonisti, simpaticolitici ed ACE-inibitori, in relazione al quadro clinico - Ultrafiltrazione

IPERTENSIONE RENOVASCOLARE (1) Rapporto tra: - Modello sperimentale Patologia nell’uomo (Goldblatt - 1934) Coartizione aortica Stenosi dell’arteria renale in rene unico trapiantato o proprio - Stenosi unilaterale dell’arteria renale con perdita della funzione renale escretoria controlaterale secondaria a nefrosclerosi 1)Stenosi dell’arteria principale di un rene con asportazione del controlaterale (modello ad un rene-una clip) 2)Stenosi dell’arteria di un rene controlaterale integro (modello a due reni una clip) Stenosi unilaterale dell’arteria renale principale o dei suoi rami Malattia parenchimale unilaterale

IPERTENSIONE RENOVASCOLARE (3) Meccanismi patogenetici Costrizione dell’arteria renale Deficit di flusso e di filtrato Tensione arteriola afferente Apporto Na+ alla macula densa Attivazione del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone Aumentato riassorbimento sodico Ritenzione idrosodica Progressiva espansione dei volumi extracellulari Ipertensione Produzione di Renina

IPERTENSIONE RENOVASCOLARE (3) Quadro clinico - Repentino deterioramento di una ipertensione preesistente oppure Ipertensione ad insorgenza improvvisa - Severità dell’ipertensione, soprattutto diastolica - Soffio auscultatorio sisto-diastolico in sede epigastrica e paraombellicale - Ipopotassiemia da iperaldosteronismo secondario - Policitemia da stimolo anossico alla produzione di eritropoietina - Possibile compromissione della funzione renale

IPERTENSIONE RENOVASCOLARE (4) Diagnosi - Scintigrafia renale sequenziale prima e dopo assunzione di Captopril - Ecografia renale con indagine doppler delle arterie renali (urografia endovenosa) - Arteriografia renale - Angiografia digitale con sottrazione di immagine (DSA)

IPERTENSIONE RENOVASCOLARE (5) Terapia (a) - Diuretici - -bloccanti Farmacologica: - Ca - Antagonisti - Simpatico-litici - Vasodilatatori

IPERTENSIONE RENOVASCOLARE (6) Terapia (b) - Angioplastica transluminale percutanea - Correzione chirurgica della stenosi Chirurgica: - By-pass aorto-renale - Reimpianto aorto-renale - Auto-trapianto - Nefrectomia

NEFROPATIA IPERTENSIVA (1) Complesso di alterazioni morfologiche e funzionali renali indotte dalla presenza di ipertensione arteriosa

NEFROPATIA IPERTENSIVA (2) Classificazione 1) Nefroangiosclerosi benigna, a decorso lento e prolungato ( o arteriolosclerosi) 2) Nefroangiosclerosi maligna, a decorso accelerato ( o arteriolonecrosi)

NEFROANGIOSCLEROSI BENIGNA (1) Meccanismi patogenetici Ipertensione arteriosa benigna Vasospasmo arteriolare ed edema intramurale Ipertrofia della tonaca muscolare con proliferazione e migrazione sottointimale delle miocellule Sofferenza parietale ed accumulo intramurale di elastina frammentata, proteine plasmatiche coagulate, prodotti degenerativi di parete con conseguente stimolo mitogenico Fibrosi arteriolare intramurale nelle arterie di piccolo e medio calibro e degenerazione ialina nelle arteriole

NEFROANGIOSCLEROSI BENIGNA (2) Quadro clinico Fase subclinica: - Proteinuria lieve (< 0,5 g%° ), in genere glomerulare selettiva - Ipostenuria (per difetto nell’attitudine del rene a concentrare le urine - Calo della PRP (in genere compresa tra i 200 ed i 400 ml/m) - Riduzione del V F G - Aumento della F F - Concomitanza di angiopatia retinica ipertensiva di grado lieve o moderato Fase clinica: - Segni e sintomi di insufficienza renale conclamata

NEFROANGIOSCLEROSI BENIGNA (3) Terapia Farmacologica - Diuretici - Simpaticolitici - -bloccanti - Vasodilatatori - Ca-antagonisti - ACE-I

NEFROANGIOSCLEROSI MALIGNA (1) Grave stato ipertensivo clinicamente caratterizzato da: - Pressione diastolica superiore a 130 mmHg - Interessamento cardiaco - Interessamento encefalico - Retinopatia ipertensiva di grado III - IV - Insufficienza renale

NEFROANGIOSCLEROSI MALIGNA (2) Meccanismi patogenetici (a) Ipertensione arteriosa in fase maligna Trauma meccanico sulla parete arteriolare con attivazione di sostanze vasoattive (angiotensina, endotelina, noradrenalina) Aumentata permeabilità della parete arteriolare Trasudazione della componente plasmatica Deposito intraparietale di fibrinogeno, piastrine, emazie e fattori mitogenici con ispessimento ed alterazione della parete, talora trombosi intraluminale Microangiopatia trombotica Necrosi fibrinoide delle arteriole Anemia emolitica microangiopatica Endoarterite obliterante Ulteriore sofferenza vascolare ed aumento dei valori pressori

NEFROANGIOSCLEROSI MALIGNA (4) Terapia Farmacologica: - Diazossido o Nitroprussiato di Na e.v. nei casi gravi - Simpaticolitici - ACE- inibitori - -bloccanti - Diuretici - Ca-antagonisti In caso di farmaco resistenza: - Nefrectomia bilaterale (rara) Emodialisi

NEFROPATIE VASCOLARI IMMUNOLOGICHE (1) Affezioni ad etiologia immune caratterizzata dalla compromissione renale da parte di un gruppo di vasculiti sistemiche che presentano un comune substrato anatomopatologico caratterizzato da: a) Necrosi fibrinoide delle pareti vascolari b) Infiltrazione infiammatoria estesa anche ai tessuti perivascolari

NEFROPATIE VASCOLARI IMMUNOLOGICHE (2) Classificazione 1) Vasculite dei grossi vasi 2) Vasculite dei vasi di medio calibro 3) Vasculite dei piccoli vasi

NEFROPATIE VASCOLARI IMMUNOLOGICHE (3) 1) Vasculiti dei grossi vasi a) Arterite temporale a cellule giganti b) Arterite di Takayasu Colpiscono prevalentemente l’aorta ed i suoi rami principali. In caso di coinvolgimento renale vengono spesso colpiti gli ostii delle principali arterie renali. La più comune manifestazione clinica renale è data dalla ipertensione reno-vascolare.

NEFROPATIE VASCOLARI IMMUNOLOGICHE (4) 2) Vasculiti dei vasi di medio calibro a) Poliarterite nodosa b) Morbo di Kawasaki Colpiscono generalmente le maggiori arterie degli organi interni, inclusi i reni, provocando trombosi o rottura con infarto renale ed emorragia.

NEFROPATIE VASCOLARI IMMUNOLOGICHE (5) 3) Vasculiti dei piccoli vasi (a) A) Granulomatosi di Wegener: - Infiammazione granulomatosa coinvolgente le vie respiratorie e vasculite necrotizzante coinvolgente i vasi di piccolo e medio calibro (capillari, venule, arteriole, arterie). E’ frequente una glomerulonefrite necrotizzante. B) Sindrome di Churg-Strauss: - Flogosi eosinofila e granulomatosa coinvolgente le vie respiratorie, e vasculite necrotizzante coinvolgente i vasi di piccolo e medio calibro, associata ad asma ed eosinofilia ematica. C) Poliarterite microscopica: - Vasculite necrotizzante senza depositi immuni che interessano i piccoli vasi. Glomerulonefrite necrotizzante. Capillarite polmonare

NEFROPATIE VASCOLARI IMMUNOLOGICHE (6) 3) Vasculiti dei piccoli vasi (b) D) Porpora di Schonlein-Henoch: - Vasculite con depositi immuni a prevalente composizione IgA che interessa i piccoli vasi (cute, intestino, glomeruli). Atralgie o artriti. E) Vasculite crioglobulinemica essenziale: - Vasculite con depositi immuni di crioglobuline riguardanti i piccoli vasi (cute, glomeruli). F) Angioite cutanea leucocitoclastica: - Assenza di vasculite sistemica o glomerulonefrite.

NEFROPATIE VASCOLARI IMMUNOLOGICHE (7) Classificazione in relazione al meccanismo patogenetico (a) 1) Vasculiti mediate da immunocomplessi: - Porpora di Schonlein-Henoch - Vasculite crioglobulinemica - Vasculite reumatoide - Vasculite lupica 2) Vasculite dovuta all’attacco diretto da parte di anticorpi: - Sindrome di Good-Pasture - Morbo di Kawasaky 3) Vasculiti necrotizzanti pauci-immuni: - Poliarterite microscopica - Granulomatosi di Wegenr - Sindrome di Curg-Strauss

Giungono con maggiore frequenza all’attenzione del nefrologo pazienti affetti da vasculiti dei piccoli vasi

La vasculite dei piccoli vasi colpisce maggiormente capillari, venule ed arteriole. Tuttavia possono essere coinvolte anche le arterie

Le forme più comuni di vasculite dei piccoli vasi sono costituite dalle vasculiti necrotizzanti pauci-immuni, così definite per l’assenza o la scarsezza di depositi di immunocomplessi nelle pareti dei vasi.

- Presenza di necrosi fibrinoide segmentaria - Formazione di semilune Le vasculiti necrotizzanti pauci-immuni manifestano la stessa forma di glomerulonefrite necrotizzante definita istologicamente da: - Presenza di necrosi fibrinoide segmentaria - Formazione di semilune - Assenza o scarsità di depositi di immunoglobuline “Glomerulonefrite pauci-immune con semilune” (Pauci-immune crescentic glomerulo-nephritis)

Le vasculiti necrotizzanti pauci-immuni dei piccoli vasi sono strettamente correlate alla presenza nel siero di autoanticorpi anticitoplasma dei neutrofili (ANCA), evidenziati per la prima volta da Wiik e Wegener nel 1973.

Gli ANCA sono anticorpi di tipo IgG, IgM, IgA capaci di attivare neutrofili e monociti con liberazione di mediatori e danno vascolare. Ne esistono di due tipi: C-ANCA (ANCA citoplasmatici), più spesso associati con il Wegener (incidenza 85-90%; specificità > 90%), e rivolti contro l’enzima PR3 (proteinasi3, contenuto negli -granuli) P-ANCA (ANCA perinucleari), più spesso riscontrati nella poliarterite microscopica (incidenza 45%) e rivolte contro l’enzima MPO (mieloperossidosi, contenuto negli -granuli).

CARATTERISTICHE DEGLI ANCA 1) Sono relativamente specifici per le vasculiti e, all’interno della vasculite in linea generica, per le forme che interessano i vasi di piccolo calibro. 2) La loro positività correla con le fasi di acuzie della malattia vasculitica.

PERCHE’ DOSARE GLI ANCA? 1) Diagnosi 2) Monitorizzazione del follow-up 3) Come guida nella condotta terapeutica

VASCULITI NECROTIZZANTI PAUCI-IMMUNI (1) Meccanismi patogenetici ANCA-mediati Infezione virale delle vie respiratorie Sindrome similinfluenzale Citochine circolanti Attivazione dei neutrofili 1a fase: espressione degli antigeni di superficie che interagiscono con gli ANCA 2a fase: il recettore Fc ed il Fab2 (che si lega ai neutrofili) legano i complessi ANCA-Ag o gli ANCA VASCULITE I complessi ANCA-Ag si adsorbono sulle cellule endoteliali Secrezione di Ig G

VASCULITI NECROTIZZANTI PAUCI-IMMUNI (2) Diagnosi Viene posta sulla base della osservazione combinata di: - Dati sierologici - Spettro clinico della malattia - Esame bioptico

VASCULITI PAUCI-IMMUNI DEI PICCOLI VASI Principi di Terapia Corticosteroidi + Ciclofosfamide (se il paziente non necessita trattamento emodialitico ed in tutti i casi potenzialmente letali) Plasmaferesi (nelle forme con emorragia polmonare) Eventualmente Ig e.v. Emodialisi (se la funzione renale è seriamente compromessa) Trapianto renale

NEFROPATIE VASCOLARI ASSOCIATE AD ALTERAZIONE DELLA COAGULAZIONE (1) Classificazione 1) Microangiopatia trombolica, nelle due varianti: a) Sindrome emolitico-uremica b) Porpora trombolica-trombocitopenica 2) Necrosi corticale acuta

NEFROPATIE VASCOLARI ASSOCIATE AD ALTERAZIONE DELLA COAGULAZIONE (2) Sindrome emolitico-uremica (a) Età di insorgenza: - Comunemente al di sotto dei 4 anni di età, ma anche in età adulta (post-partum, dopo trapianto renale, in associazione all’uso di estroprogestinici, mitomicina, ciclosporina, 5-fluorouracile) - Insufficienza renale acuta oligo-anurica Quadro clinico: - Pallore, astenia, talora ittero - Manifestazioni emorragiche cutanee (porpora, petecchie)

NEFROPATIE VASCOLARI ASSOCIATE AD ALTERAZIONE DELLA COAGULAZIONE (3) Sindrome emolitico-uremica (b) Esami di Laboratorio: - Anemia (emolitica microangiopatica) - Piastrinopenia - Aumento della bilirubina indiretta - Riduzione della eptoglobina plasmatica - Riduzione del fibrinogeno - Riduzione dei fattori V e VIII della coagulazione - Aumento di FDP circolanti - Aumento di LDH segni di emolisi intravascolare

NEFROPATIE VASCOLARI ASSOCIATE AD ALTERAZIONE DELLA COAGULAZIONE (4) Sindrome emolitico-uremica (c) Anatomia Patologica: Le lesioni sono localizzate prevalentemente a livello del rene. I glomeruli presentano un rigonfiamento delle cellule endoteliali ed un aspetto a doppio contorno della membrana basale per voluminosi depositi sottoendoteliali costituiti da globuli rossi e piastrine. La membrana basale rimane integra.

NEFROPATIE VASCOLARI ASSOCIATE AD ALTERAZIONE DELLA COAGULAZIONE (5) Sindrome emolitico-uremica (d) Etiopatogenesi: Sofferenza endoteliale Riduzione del lume capillare Deformazione eritrocitaria Attivazione piastrinica Lisi del globulo rosso Aggregazione piastrinica Liberazione di endocostituenti granulari che amplificano il danno vascolare (ADP, serotonina, trombossano, -tromboglobulina, trombossano A2)

NEFROPATIE VASCOLARI ASSOCIATE AD ALTERAZIONE DELLA COAGULAZIONE (6) Sindrome emolitico-uremica (e) Terapia: - Emodialisi - Antiaggreganti piastrinici - Plasmaferesi - Infusione di plasma fresco congelato

NEFROPATIE VASCOLARI ASSOCIATE AD ALTERAZIONE DELLA COAGULAZIONE (7) Porpora trombolica trombocitopenica Tale sindrome differisce dalla precedente solo perché: 1) Colpisce soprattutto soggetti di sesso femminile fra i 20 ed i 40 anni spesso in concomitanza con la gravidanza; 2) Mentre nella sindrome emolitico uremica il rene è l’organo bersaglio privilegiato, nella porpora trombotica trombocitopenica è pressochè costante l’interessamento del sistema nervoso centrale e frequente il coinvolgimento pluriorganico.

NEFROPATIE VASCOLARI ASSOCIATE AD ALTERAZIONE DELLA COAGULAZIONE (8) Necrosi corticale acuta (a) Definizione: Necrosi ischemica topograficamente limitata alla sola corticale (poiché resta mantenuta la pervietà dei vasi arteriosi fino all’origine delle arterie arciformi). Sono generalmente risparmiati lo strato corticale sottocapsulare (cortex corticis), quello iuxtamidollare e le aree midollari.

NEFROPATIE VASCOLARI ASSOCIATE AD ALTERAZIONE DELLA COAGULAZIONE (9) Necrosi corticale acuta (b) Patologie favorenti lo sviluppo: - Patologia gravidica nel 70% dei casi - Sepsi da batteri Gram-negativi - Coagulazione intravascolare disseminata - Disidratazione, shock - Interventi chirurgici - Sostanze nefrotossiche - Rigetto iperacuto o accelerato in corso di trapianto renale

NEFROPATIE VASCOLARI ASSOCIATE AD ALTERAZIONE DELLA COAGULAZIONE (10) Necrosi corticale acuta ( c) Patogenesi: Shock Vasocostrizione + + Ipoperfusione corticale Alterazione emocoagulativa in senso procoagulante Riduzione o inibizione della fibrinolisi Necrosi corticale acuta

NEFROPATIE VASCOLARI ASSOCIATE AD ALTERAZIONE DELLA COAGULAZIONE (11) Necrosi corticale acuta (d) Quadro clinico: Oligo-anuria, dolori lombari, febbre, leucocitosi, sindrome uremica acuta Diagnosi: Biopsia, Angiografia Terapia: - Sintomatica - (volta alla rimozione delle cause responsabili della necrosi corticale acuta) - Sostitutiva - (volta alla prevenzione e/o correzione (Emodialisi) delle alterazioni cliniche e metaboliche dovute alla abolita funzione renale)

INFARTO RENALE (1) Definizione L’occlusione di un ramo arterioso principale o comunque terminale (arterie interlobari ed arcuate), quando avviene con una rapidità tale da non permettere l’instaurarsi di un circolo collaterale, determina nella corrispondente area di irrorazione una necrosi ischemica detta “infarto renale”.

Presentazione clinica INFARTO RENALE (2) Presentazione clinica Sintomatologia: - A volte assente - Dolore nel 40% dei casi (toracico, addominale, al fianco, al dorso) - Nausea, febbre Laboratorio: - Leucocitosi - VES - GOT - LDH - Fosfatasi alcalina - Micro e macroematuria - Proteinuria - Leucocituria

INFARTO RENALE (3) Diagnosi: - Urografia - Angiografia digitale - TC con M. d. C. Terapia: - Anticoagulanti - Embolectomia chirurgica - Angioplastica per via endoluminale

INFARTO RENALE (4) Patogenesi 1) Emboli (provenienti dal cuore o dai grossi vasi) 2) Trombosi locale

NEFROANGIOSCLEROSI DELLA SENESCENZA (1) Definizione Insieme di alterazioni vascolari, interessanti arterie ed arteriole, caratterizzate da: - Ispessimento iperplastico dell’intima - Ialinizzazione della media - Aumento del tessuto connettivo - Atrofia della muscolatura liscia - Riduzione delle fibre elastiche

NEFROANGIOSCLEROSI DELLA SENESCENZA (2) Alterazioni funzionali - Riduzione del flusso renale ematico - Riduzione della filtrazione glomerulare - Aumento della frazione di filtrazione - Generalmente non alterazioni funzionali clinicamente rilevanti