I RECETTORI METABOTROPI sinapsi_5

Il recettore muscarinico dell’ACh (mAChR) Differences between receptor subtypes. G-protein-coupled receptors have seven transmembrane (TM) domains that span the cell membrane, giving rise to three intracellular loops (IL1–1L3) and three extracellular loops (EL1–EL3). Haga et al.1 and Kruse and colleagues2 report the crystal structures of two such receptors, M2 and M3, which are muscarinic acetylcholine receptors. The intracellular ends of TM5 and TM6 are farther apart in M2 (blue) and other Gi-coupled receptors than in M3 (red) and other Gq-coupled receptors. This and other structural differences between M2 and M3 may contribute to variations in the association and dissociation rates of drugs targeted to the two receptors. Sono recettori accoppiati a proteine G formati da una sola subunità composta da 7 segmenti trasmembranari (a-eliche) (TM1-TM7) Il sito di legame per l’ACh è sulla porzione extracellulare Il sito di legame per la proteina G è nel III loop intracellulare (IL3) Non formano canali ionici, ma attraverso l’attivazione delle subunità a e bg delle G proteine possono aprire o chiudere canali di vario tipo (Na+, K+ o Ca2+) e quindi indurre risposte eccitatorie o inibitorie. Esistono 5 tipi di recettori muscarinici (M1-M5) sinapsi_5

Esempio di azione eccitatoria associata al recettore muscarinico dell’ACh (mAChR) L’ACh attiva un mAChR (M1, M3) che attraverso la via Gq/PLC chiude un canale Kv7/M con conseguente depolarizzazione della cellula Azione indiretta eccitatoria mediata dalla via Gq/PLC che idrolizza e depleta il PIP2 Il PIP2 tiene aperto il canale e la sua idrolisi in IP3 e DAG chiude il canale Azione lenta M1 ACh Fosfolipasi C (PLC) Canale Kv7/M La cellula si depolarizza PIP2 1 L’ACh si lega al recettore M1 4 La PLC idrolizza PIP2 in IP3 e DAG 3 Attivazione dell’enzima PLC 5 Il canale è tenuto aperto dall’interazione con PIP2 e si chiude quando PIP2 è idrolizzato dalla PLC 2 Attivazione della proteina G sinapsi_5

Esempio di azione inibitoria associata al recettore muscarinico mAChR L’ACh attiva un mAChR (M2) che attraverso un’azione diretta mediata dalla subunità Gibg apre un canale del K+ (GIRK) con conseguente iperpolarizzazione della cellula. Azione diretta inibitoria della Gi sul canale. Avviene rapidamente. chiuso M2 e M4 sono accoppiati alle Gi M1, M3 e M5 sono accoppiati alle Gq aperto sinapsi_5

Le farmacologia del recettore nicotinico e muscarinico I recettori nicotinici e muscarinici sono entrambi colinergici Oltre ad avere diversa struttura molecolare e funzionalità, possiedono diversa farmacologia Sono attivati o bloccati da agonisti e antagonisti specifici Recettore nicotinico Agonisti: acetilcolina, nicotina Antagonisti: d-tubocurarina Recettore muscarinico Agonisti : acetilcolina, muscarina, carbacolo Antagonisti: atropina sinapsi_5

sia eccitatoria che inibitoria L’ACh può avere azione sia eccitatoria che inibitoria ACh sul recettore nAChR: azione eccitatoria (apertura di un recettore canale Na+/K+) ACh può anche attivare un mAChR e indurre un’azione inibitoria. La subunità Gibg attivata, apre un canale del K+ atriale (GIRK) che iperpolarizza la cellula atriale L’attivazione di mAChR può anche causare un’azione eccitatoria (chiusura di un canale del K+ attraverso la via Gq/PLC) Regola: Il tipo di risposta (eccitatoria o inibitoria) indotta da un neurotrasmettitore non dipende dal tipo di neurotrasmettitore rilasciato ma dal tipo di canale postsinaptico che viene aperto o chiuso sinapsi_5

I RECETTORI METABOTROPI DEL GLUTAMMATO sinapsi_5

Recettori metabotropi del glutammato (mGluR) il glutammato si lega anche ad un mGluR causando: - attivazione di una proteina Gq - attivazione della PLC (fosfolipasi C) - formazione di 2 messaggeri: inositolo trifosfato (IP3) (intracellulare) diacil-glicerolo (DAG) (attiva la PKC) - l’IP3 apre canali del Ca2+ a livello del reticolo endoplasmatico sinapsi_5

I RECETTORI ADRENERGICI sinapsi_5

Sintesi delle catecolamine e i recettori a-AR e b-AR Tirosina AMMINE BIOLOGICHE CATECOLAMINE Dopamina Noradrenalina DOPA Adrenalina Dopamina Serotonina (5-HT) Istamina Noradrenalina (NA) Adrenalina (A) sinapsi_5

Possono attivare sia la via dell’IP3 che quella del cAMP/PKA. I recettori adrenergici attivati dalla A e NA sono di tipo metabotropo e sono divisi in due classi : a (a1, a2) e b (b1, b2, b3). Sono comunemente indicati come a-AR e b-AR Possono attivare sia la via dell’IP3 che quella del cAMP/PKA. sinapsi_5

Il sistema nervoso autonomo Azione opposta sugli organi innervati dai due sistemi nervosi autonomi. Quando uno stimola un organo l’altro lo inibisce. Diversa organizzazione pre-gangliare e post-gangliare. Utilizzano entrambi l’ACh e gli nAChR a livello pre-gangliare. A livello post-gangliare il parasimpatico rilascia ACh e i recett. sono mAChR mentre il simpatico rilascia NA e i recett. sono a-AR e b-AR. sinapsi_5

Neurotrasmettitori e recettori del sistema nervoso autonomo nAChR ACh mAChR b-AR a-AR Attivazione del s.n. simpatico: quadro di “lotta o fuga” (“fight or flight” response) - Gli organi bersaglio delle fibre postgangliari sono i muscoli lisci dei visceri, della parete dei vasi sanguigni e delle vie respiratorie, il muscolo cardiaco, l’occhio, molte ghiandole esocrine ed endocrine e il tessuto adiposo. - I recettori postsinaptici sono distribuiti uniformemente sul muscolo o ghiandole effettrici. - Il neurotrasmettitore diffonde lentamente su tutta l’area postinaptica Struttura della giunzione neuroeffettrice del SNA Le fibre postgangliari autonome (amieliniche) presentano numerose varicosità, contenenti vescicole di neurotrasmettitore NA per il simpatico ed ACh per il parasimpatico Diversa struttura della sinapsi del SNA rispetto al SNC sinapsi_5