Le ghiandole surrenali

Indice degli argomenti Introduzione: chi sono le ghiandole surrenali???? La MIDOLLARE del surrene: Chi sono le catecolammine Meccanismo d’azione Effetti di adrenalina e noradrenalina La CORTICALE del surrene Anatomia Biosintesi degli ormoni della corteccia surrenale I GLUCOCORTICOIDI Chi sono e biosintesi Regolazione della secrezione Effetti Metabolismo ed escrezione I MINERALCORTICOIDI Trasporto nel sangue GLI ANDROGENI SURRENALICI Controllo della secrezione

Chi sono le ghiandole surrenali???? Le ghiandole surrenali o surreni sono due strutture endocrine complesse localizzate nello spazio retroperitoneale sopra ciascun rene Ogni ghiandola è costituita da due regioni che sono funzionalmente distinte: PORZIONE MIDOLLARE: porzione interna ed è sede della produzione degli ormoni catecolamminici ADRENALINA E NORADRENALINA PORZIONE CORTICALE: porzione esterna ed è sede della produzione di diversi ormoni steroidei che vengono classificati in 3 gruppi: Glucocorticoidi Mineralcorticoidi Steroidi sessuali

LA MIDOLLARE DEL SURRENE: ADRENALINA E NORADRENALINA Chi sono le catecolammine ADRENALINA NORADRENALINA DOPAMINA Meccanismo d’azione CHI SONO: Composti organici contenenti un nucleo catecolico ed un gruppo amminico Neurotrasmettitori in SNC e SNP + ormoni Sintetizzati nelle terminazioni simpatiche postgangliari e nella midollare del surrene Precursore comune è la TIROSINA Rimozione dallo spazio intersinaptico : CATABOLISMO ad opera di MAO e COMT o RICAPTAZIONE da cell presinaptica Effetti di adrenalina e noradrenalina

LA CORTICALE DEL SURRENE: MINERALCORTICOIDI,GLUCOCORTICOIDI E ANDROGENI Anatomia Tre zone istologicamente e funzionalmente distinte: MINERALCORTICOIDI GLUCOCORTICOIDI ANDROGENI

Biosintesi degli ormoni della corteccia surrenale sono tutti ormoni steroidei che vengono sintetizzati seguendo una via comune che parte dal COLESTEROLO Il COLESTEROLO giunge alla corteccia surrenale veicolato da LDL ed entra nella cellula mediante un processo di endocitosi Maggior parte rimane immagazzinato sotto forma di estere nei vacuoli citoplasmatici finchè ACTH stimolando la sintesi dei corticosteroidi non ne determina la mobilitazione

I GLUCOCORTICOIDI Chi sono e biosintesi Il principale glucocorticoide è il CORTISOLO in caso di blocco della sua sintesi l’attività è garantita dalla sintesi di CORTICOSTERONE Come per tutti gli ormoni della corticale vengono sintetizzati a partire dal COLESTEROLO MA il cortisolo ed i suoi precursori non vengono immagazzinati in grandi quantità nelle ghiandole di conseguenza se è necessario un repentino aumento del cortisolo circolante ACTH deve attivare rapidamente la sequenza di sintesi

ASSE IPOTALAMO IPOFISI GHIANDOLE SURRENALI Regolazione della secrezione ASSE IPOTALAMO IPOFISI GHIANDOLE SURRENALI CRH è ormone polipeptidico prodotto nel nucleo ipotalamico paraventricolare, è secreto nell’eminenza mediana e tgrasportato attraverso vasi portali ipofisarici e adenoipofisi, stimola la secrezione di ACTH ACTH è ormone polipeptidico sintetizzato a partire da Pro-Opio-melanocortina che ha: EFFETTO TROFICO regola la crescita della corteccia surrenale e EFFETTO STEROIDOGENICO regola la secrezione di steroidi corticali => diversi fattori possono influenzare la secrezione di ACTH (Tab 23.1) ACTH svolge la sua azione sulla corticale stimolando la biosintesi della: PROTEINA ATTIVATRICE DELLA STEROIDOGENESI: media idrolisi esteri colesterolo immagazzinati PROTEINA TRASPORTATRICE DEGLI STEROLI: trasporta il colesterolo sulla membrana mitocondriale esterna PROTEINA REGOLATRICE DELLA STEROIDOGENESI o StAR: media il trasferimento del colesterolo alla membrana mitocondriale interna = Tutti processi finalizzati all’utilizzazione del colesterolo e all’avvio della sintesi del cortisolo

Meccanismo d’azione Tutti i recettori steroidei superano facilmente la membrana legandosi quindi a recettori intracellulari, di recettori per i glucocorticoidi ne esistono due isoforme: GR-α e GR-β Il legame di steroidi con GR alfa nel citosol permette attivazione del complesso steroide –recettore con un meccanismo che comprende la dissociazione delle Heat-shock protein => traslocazione nel nucleo => stimolo o inibizione della trascrizione genica a seconda del legame con diverse seq di DNA nella regione del promotore dei geni bersaglio

Effetti : si esplicano principalmente a livello del fegato, del muscolo scheletrico e del tessuto adiposo.

Effetti sul metabolismo

Metabolismo ed escrezione Il metabolismo del cortisolo avviene nel fegato seguendo questa sequenza di reazioni: CORTISOLO ridotto DIIDROCORTISOLO TETRAIDROCORTISOLO Coniugato con acido glucuronico Escreto con le urine

I MINERALCORTICOIDI Chi sono e biosintesi Il principale mineralcorticoide è l’ALDOSTERONE che viene sintetizzato solo nella zona glomerulare sotto il controllo del sistema renina-angiotensina, del potassio e in misura minore dell’ACTH. La sintesi avviene a partire dal corticosterone grazie all’enzima aldosterone sintetasi

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Regolazione della secrezione: la secrezione di aldosterone è regolata da SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA POTASSIO= se aumenta la concentrazione plasmatica viene stimolata la secrezione di aldosterone ACTH in minor misura La diminuzione del volume di liquido extracellulare o di massa ematica fa calare la pressione a livello renale = ABBASSAMENTO PRESSORIO Stimolazione delle cellule iuxtaglomerulari che secernono RENINA ANGIOTENSINOGENO prodotto dal fegato ANGIOTENSINA I ACE = Angiotensin converting enzyme ANGIOTENSINA II Agisce sull’ipotalamo facendo aumentare la sete e la secrezione di vasopressina e ACTH Agisce su recettori AT1 e AT2 presenti sulla membrana delle cellule glomerulari= SECREZIONE ALDOSTERONE Induce vasocostrizione

Trasporto nel sangue L’aldosterone circola solo in minima parte legato alle proteine plasmatiche ed ha emivita breve Meccanismo d’azione Come tutti gli ormoni steroidei i mineralcorticoidi agiscono legandosi a recettori intracellulari, il legame con il recettore permette la formazione di un complesso steroide –recettore che trasloca nel nucleo e può stimolare o inibire la trascrizione genica Effetti :principalmente controllo dell’equilibrio idricosalino A livello renale promuovono il riassorbimento di Na+ e l’eliminazione di K+ e H+ a livello delle cellule principali del dotto collettore per: Aumento del numero e della permeabilità dei canali del Na+ sulla membrana apicale Aumento del numero di pompe Na+/K+ ATPasiche sulla membrana basolaterale A livello intestinale, delle ghiandole sudoripare e salivari promuovono il riassorbimento di Na+ Metabolismo ed escrezione: l’aldosterone è metabolizzato nel fegato a tetraidroaldosterone e una quota nel fegato e nei reni è trasformata in aldosterone – 18-glucuronide

GLI ANDROGENI SURRENALICI Chi sono e biosintesi Il principale è il DEIDROEPIANDROSTERONE (DHEA) e il suo estere solfato (DHEAS), hanno solo un debole effetto androgeno ma nei tessuti periferici possono essere convertiti in testosterone Regolazione della secrezione: la secrezione di androgeni surrenalici è principalmente controllata da ACTH Effetti : gli androgeni sono ormoni che esercitano effetti mascolinizzanti + promuovono l’anabolismo proteico e la crescita dell’organismo Nella donna La produzione eccessiva può determinare pseudo-ermafroditismoe la sindrome androgenitale perché androgeno surrenalico è convertito in testosterone e in estrogeni nel tessuto adiposo e in altri tessuti periferici Nell’uomo il principale androgeno è il testosterone testicolare, gli androgeni surrenalici possiedono meno del 20% della sua attività Nella femmina le ghiandole surrenali sono la sede principale della produzione di androgeni. Metabolismo ed escrezione: gli androgeni vengono metabolizzati a livello epatico per riduzione del gruppo chetonico in posizione 3 dell’anello A ed escreti con le urine

L’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi

Indice degli argomenti Cos’è l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi Il GnRH: Chi è Sintesi e rilascio Controllo della secrezione Meccanismo d’azione Le gonadotropine ipofisariche: LH e FSH Chi sono Regolazione della secrezione Effetti Gli steroidi sessuali: ANDROGENI, ESTROGENI e PROGESTINICI ORMONI ANDROGENI: Biosintesi Secrezione Veicolazione Metabolismo ESTROGENI E PROGESTINICI ESTRADIOLO PROGESTERONE

Che cos’è l’asse ipotalamo-ipofisi- gonadi???? Neuroni parvicellulari ipotalamici producono GnRH = fattore di rilascio delle gonadotropine Stimola l’adenoipofisi a produrre e secernere LH (ormone luteinizzante) e FSH(ormone follicolo-stimolante) Nell’uomo agiscono sui TESTICOLI Nella donna agiscono sulle OVAIE

Il GnRH = Gonadotropin realising hormone Chi è GnRh è l’ormone chiave della funzione riproduttiva responsabile della sintesi e del rilascio delle gonadotropine ipofisariche LH ed FSH Controllo della secrezione STIMOLO INIBIZIONE noradrenalina Dopamina Endorfine CRH ACTH legame tra asse I-I-surrene e asse I-I-gonadi GnRH feed back negativo SINTESI E RILASCIO: Sintetizzato dall’ipotalamo in forma di proormone => trasformato in decapeptide maturo => immagazzinato in granuli secretori a livello dei terminali dell’eminenza mediana=> secreto in vasi del circolo portale ipotalamo-ipofisarico => raggiunge le cellule gonadotrope dell’adenoipofisi dove esercita i suoi effetti sulla secrezione di LH e FSH Meccanismo d’azione GnRH si lega ad un recettore di membrana accoppiato a proteina G Attivazione PLC Aumento del Ca2+ citosolico Attivazione PKC Risposta = secrezione FSH ed LH dalle cellule dell’adenoipofisi

Le gonadotropine ipofisariche :LH ed FSH Chi sono Le gonadotropine ipofisariche LH ed FSH sono glicoproteine costituite da una s.u. α comune e da una s.u. β differente per i due ormoni. Le loro principali funzioni sono: Regolazione dello sviluppo e della crescita delle gonadi Maturazione delle gonadi durante la pubertà Secrezione degli steroidi sessuali Controllo della secrezione STIMOLO GnRH = sia la quantità che la frequenza di scarica ed è sensibile soprattutto LH ESTRADIOLO = feedback positivo importante per ovulazione ATTIVINA = stimola la sintesi e la secrezione di FSH INIBIZIONE Feedback negativo di TESTOSTERONE e ESTRADIOLO/PROGESTERONE i quali agiscono: Inibendo la liberazione di LH Inibendo la secrezione GnRH Inibendo la sintesi delle gonadotropine INIBINE =ormoni glicoproteici secreti dalle ovaie e dai testicoli che agiscono con feedback negativo sulla secrezione di FSH FOLLISTATINA = inibisce la sintesi e la secrezione di FSH PROLATTINA = inibisce la liberazione di GnRH che può quindi influenzare la liberazione di FSH e LH

Stimola le cellule del sertoli a mantenere la funzione geminale Effetti: FSH ed LH svolgono la loro azione mediante legame a recettori di membrana accoppiati a proteine G che attivano la via della PKC FSH LH MASCHIO Stimola le cellule del sertoli a mantenere la funzione geminale Stimola la steroidogenesi testicolare FEMMINA Responsabile dell’attività delle cellule della granulosa + sostiene le prime fasi della crescita dei follicoli Stimola la steroidogenesi ovarica e la secrezione di estrogeni e progesterone da parte del corpo luteo NB: L’attività di LH ed FSH mostra marcate variazioni funzionale nelle diverse fasi della vita: vita fetale, pubertà e vecchiaia

Gli steroidi sessuali ORMONI ANDROGENI Chi sono : il principale androgeno è il TESTOSTERONE (95% prodotto dai testicoli e 5% da conversione DHEA e DHEAS prodotti dalle ghiandole surrenali) Biosintesi: a partire dal colesterolo che è immagazzinato sotto forma di goccioline lipidiche nelle cellule di Leydig LH = de-esterificazione Colesterolo LH de-esterifica il colesterolo liberandolo dai depositi => il colesterolo si avvia alla steroidogenesi e passando da sintesi pregenolone porta a sintesi testosterone e diidrotestosterone (DHT)

Secrezione: il testosterone è secreto Nel liquido extracellulare che circonda i tubuli seminiferi. Diffonde all’interno dove produce effetti locali sulla spermatogenesi Nel lume dei tubuli seminiferi = effetto sui genitali interni Maggior parte è secreto nel torrente circolatorio Veicolazione: 70% legato a SHBG 30% legato ad albumina 2% libero SHBG = sex hormone binding protein Meccanismo d’azione: svolge la sua azione mediante legame ad un recettore intracellulare appartenente alla superfamiglia dei recettori steroidei

Tessuti bersaglio: prodotti metaboliti attivi DHT ed estradiolo Effetti EFFETTI TESTOSTERONE: Differenziamento sessuale maschile Spermatogenesi Accrescimento e funzione dei genitali, prostata e vescicole seminali Sviluppo dei caratteri sessuali secondari = crescita e distribuzione pilifera, struttura corporea, dimensione laringe e attività ghiandole sebacee Effetti metabolici = aumento dei livelli colesterolo LDL + favorisce accumulo grassi nell’addome e visceri Formazione eritropietina Riassorbimento renale di sodio Comportamento aggressivo Desiderio sessuale Metabolismo TESTOSTERONE Fegato e muscolo: prodotti metaboliti inattivi che vengono eliminati per via urinaria o biliare Tessuti bersaglio: prodotti metaboliti attivi DHT ed estradiolo

ESTROGENI E PROGESTINICI ESTRADIOLO: PRODOTTO: dalle ovaie, dalla placenta, dalla corteccia surrenale e dalla conversione periferica degli androgeni VEICOLATO nel sangue da SHBG e poi eliminato INTERAGISCE con due recettori intracellulari ER α ed Erβ EFFETTI principali: Età prepuberale : sviluppo dei caratteri sessuali primari e secondari Età feconda: proliferazione delle cellule dell’endometrio e delle ghiandole mammarie PROGESTERONE: PRODOTTO: dal corpo luteo, dalla placenta, dal follicolo ovarico, dal testicolo e dalla corteccia surrenale per trasformazione diretta dal pregnenolone VEICOLATO nel sangue per l’80% legato all’albumina e poi escreto con le urine INTERAGISCE con un recettore intracellulare specifico EFFETTI principali a livello dell’utero, delle mammelle e del SNC: Responsabile delle modificazioni ghiandolari dell’endometrio Responsabile dell’impianto dell’ovocita fecondato Effetto termogenico = aumento della temperatura basale durante l’ovulazione

STRESS ANATOMIA E FUNZIONI

STRESS “una risposta generale, aspecifica dell’organismo a qualsiasi richiesta proveniente dall’ambiente” (Selye, 1974). Minaccia all’integrità fisica e psicologica di un individuo che risulta in una risposta comportamentale e fisiologica dell’organismo la cui finalità è mantenere l’omeostasi e promuovere l’adattamento. (Fink, 2009)

STRESSORS FISICI SOCIALI CHIMICI PSICHICI O EMOZIONALI FISIOLOGICI INFETTIVI

OMEOSTASI Capacità di un essere umano di mantenere relativamente costante l’ambiente interno del corpo nonostante i mutamenti delle condizioni ambientali “STABILITY THROUGH CONSTANCY” ALLOSTASI Processo ATTIVO che permette di mantenere la stabilità dei sistemi fisiologici essenziali ma attraverso il CAMBIAMENTO “STABILITY THROUGH CHANGE”

SINDROME GENERALE DI ADATTAMENTO (GAS) STRESS ACUTO FASE DI ALLARME FASE DI ESAURIMENTO FASE DI RESISTENZA = STRESS CRONICO

Fisiopatologia della risposta allo stress CIRCUITO LIMBICO = AMIGDALA, IPPOCAMPO E CORTECCIA PREFRONTALE  Percezione stimoli psicogeni e sistemici TRONCO ENCEFALICO Perturbazioni dell’omeostasi interna + HPA  ↑ CRH + IPOTALAMO + NEUROIPOFISI + SNA SIMPATICO + ADENOIPOFISI ↑ ACTH + Midollare del surrene ↑ Vasopressina + corticale del surrene ↑ Adrenalina ↑ Cortisolo = RISPOSTA ALLO STRESS

↑ Adrenalina ↑ Cortisolo = = FIGHT OR FLIGHT Aumento gittata cardiaca Aumento ventilazione Spostamento del sangue verso muscoli scheletrici e cuore Attivazione sistema renina-angiotensina-aldosterone ↑ secrezione glucagone e ↓ secrezione insulina dal pancreas effetti catabolici ↑ glucosio ematico Effetti sul metabolismo ORGANICO  effetti catabolici con aumento della concentrazione ematica di AMMINOACIDI GLUCOSIO GLICEROLO ACIDI GRASSI Aumento della capacità di contrazione della muscolatura liscia dei vasi sanguigni Inibizione INFIAMMAZIONE e RISPOSTE IMMUNITARIE

Patologie stress correlate ansia depressione STRESS E SNC Sistema dello stress interagisce con insonnia Sistema dopaminergico Amigdala e ippocampo Neuroni del nucleo arcuato STRESS E FUNZIONE ENDOCRINA CRESCITA: inibizione asse della crescita RIPRODUZIONE: inibizione asse riproduttivo TIROIDE: inibizione asse tiroideo STRESS HPA - ↑ CRH + β-endorfine ACTH Glucocorticoidi GnRH LH,FSH Testosterone Estrogeni Tessuti target STRESS HPA + - GH Effetti IGF-1 sui tessuti target STRESS HPA - ↑ CRH + ACTH Glucocorticoidi TRH TSH T4 T3 Tessuti target

Reflusso gastroesofageo STRESS E METABOLISMO Attivazione cronica HPA Obesità Insulino - resistenza Ipertensione Livelli elevati di colesterolo e trigliceridi Osteoporosi SINDROME METABOLICA STRESS E FUNZIONE GASTROINTESTINALE STRESS HPA Sistema nervoso autonomo ↓ motilità gastrica ↑ attività di svuotamento del colon Colon irritabile Gastrite Reflusso gastroesofageo etc etc

+ STRESS E SISTEMA IMMUNITARIO STRESSOR SNA SIMPATICO Secrezione CITOCHINE PRO INFIAMMATORIE: TNFα , IL-1 e IL-6 + HPA - ↑ CRH ACTH Glucocorticoidi PROCESSO INFIAMMATORIO Feed back negativo protettivo SNA SIMPATICO Organi linfoidi 1ari e 2ari Secrezione IL-6 Infezione Processo autoimmune Trauma accidentale o operatorio STRESSOR

+ STRESSOR SNA SIMPATICO Organi linfoidi 1ari e 2ari HPA - ↑ CRH Secrezione CITOCHINE PRO INFIAMMATORIE: TNFα , IL-1 e IL-6 + HPA - ↑ CRH ACTH Glucocorticoidi Soppressione del sistema immunitario Riattivazione di processi autoimmuni Sviluppo di tumori IN GENERALE ABBASSAMENTO DELLE DIFESE IMMUNITARIE SNA SIMPATICO Organi linfoidi 1ari e 2ari Secrezione IL-6 Stress psicologico Traumi personali STRESSOR

STRESS PERINATALE E POSTNATALE Stressors sia fisici che psicologici sviluppo strutturale e funzionale dell’organismo sia nel periodo prenatale che postnatale Stress PREnatale dipende dalla durata dello stimolo stressorio e dalla natura del fattore stressogeno E’ mediato dalla risposta materna allo stress attivazione HPA e SNA simpatico materno aumento glucocorticoidi e catecolammine nella circolazione fetale Coinvolge lo sviluppo di diverse strutture centrali, del sistema immunitario e dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi Può compromettere le capacità cognitive e mnemoniche, di gestire l’ansia e la paura, di difesa dell’organismo e può alterare il comportamento sessuale e le capacità riproduttive Stress POSTnatale: l’ambiente alla nascita e il rapporto con i genitori influenzano profondamente le capacità cognitive e di regolare le emozioni nella vita adulta

STRESS è un fattore di rischio …..riassumendo…… Sviluppo della sindrome metabolica Sviluppo di patologie a carico dell’apparato gastrointestinale Sviluppo di deficit a carico del sistema immunitario STRESS è un fattore di rischio Sviluppo di patologie centrali quali ansia, depressione e insonnia Sviluppo di alterazioni della funzione endocrina quali la crescita, la riproduzione e la funzione tiroidea Pre e postnatale

“la totale eliminazione dello stress sarebbe equivalente alla morte” …..tuttavia…… Lo stress è anche ciò che ci rende vigili e capaci di affrontare le diverse situazioni della vita, è ciò che ci permette di reagire e di “difenderci nel momento in cui ci sentiamo attaccati perciò….. “la totale eliminazione dello stress sarebbe equivalente alla morte” Hans Selye, 1976

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