Sessione III Strategie di prevenzione, diagnosi precoce e trattamento della trombosi venosa profonda correlata al catetere venoso centrale in oncologia. Il problema della prevenzione: farmacologica o tecnica? R. Biffi

Quanto di “basato sull’evidenza” è ottenibile dalla letteratura scientifica relativamente alla profilassi farmacologica* della trombosi venosa del distretto cavale superiore in pazienti portatori di accessi venosi centrali a lungo termine? * Anticoagulanti orali Bern MM, Lokich JJ, Wallach SR et al (Harvard Medical School) Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous catheters. A randomized prospective trial. Ann Intern Med 1990; 112: Heaton DC, Han DY, Inder A (New Zealand) Minidose (1 mg) warfarin as prophylaxis for central vein catheter thrombosis. Intern Med J 2002; 32: RCT RCT

Bern MM, Lokich JJ, Wallach SR et al Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous catheters. A randomized prospective trial. Ann Intern Med 1990; 112: DISEGNO DELLO STUDIO: braccio intervento (42 pazienti) = 1 mg Warfarin / die braccio controllo (40 pazienti) = no Warfarin venografia a 90 gg. in tutti i pazienti o alla comparsa di sintomi RISULTATI: 4/42 (10.1%) di trombosi nel braccio d’intervento (tutte sintomatiche) 15/40 (37.5%) di trombosi nel braccio di controllo (10 sintomatiche) p <.001 CONCLUSIONI: Warfarin 1 mg /die os è efficace nella prevenzione della complicanza trombotica e non induce un rischio più elevato di emorragie (10% di stop per PTT elevato)

Bern MM, Lokich JJ, Wallach SR et al Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous catheters. A randomized prospective trial. Ann Intern Med 1990; 112: Lo studio non era in cieco ed il gruppo di controllo non ha ricevuto alcun placebo. Nella sezione “materiali e metodi” si accetta come possibile sede definitiva della punta del catetere venoso il tronco anonimo, oggi considerato a ragione come altamente trombogeno. Considerati tutti gli elementi, il livello di prova ottenuto da questo studio non è a mio parere in grado di produrre una raccomandazione di forza superiore a C a mio parere in grado di produrre una raccomandazione di forza superiore a C (sostanziale incertezza a favore o contro) [ACCP-2001?] Non è riportato in quanti pazienti dello studio ciò sia avvenuto e non è chiaro se tale evenienza si sia equamente distribuita nei due gruppi di studio.

Heaton DC, Han DY, Inder A Minidose (1 mg) warfarin as prophylaxis for central vein catheter thrombosis. Intern Med J 2002; 32: RISULTATI (NS per tutti gli end-points): 2/45 trombosi nel gruppo Warfarin vs 1/43 trombosi nei controlli 21 cateteri indenni a 90 gg. nel gruppo Warfarin vs 24 nei controlli 16 cateteri rimossi per altre ragioni nel gruppo Warfarin vs 14 nei controlli 11/45 pazienti con INR>1.5; 1 stop per emorragia CONCLUSIONI: Warfarin 1 mg /die os non è stato efficace nella prevenzione della complicanza trombotica in pazienti oncoematologici portatori di CVC tunnellizzato Hickman o Groshong. Il suo impiego routinario non è raccomandato. DISEGNO DELLO STUDIO: braccio intervento (45 pazienti) = 1 mg Warfarin / die braccio controllo (43 pazienti) = no Warfarin venografia alla comparsa di sintomi

Boraks P, Seale J, Price J et al: Prevention of central venous catheter associated thrombosis using minidose warfarin in patients with haematological malignancies. Br J Haematol 1998; 101: RISULTATI: 5/108 trombosi nel gruppo Warfarin vs 15/115 trombosi nei controlli (p : 0.03) Mediana di comparsa della trombosi: 72 gg. (r ) nel gruppo Warfarin vs 16 (r ) nei controlli STUDIO CASO - CONTROLLO STORICO: braccio intervento (108 pazienti) = 1 mg Warfarin / die braccio controllo (115 pazienti) = no Warfarin venografia o US Doppler alla comparsa di sintomi

TROMBOSI VENOSA DEL DISTRETTO CAVALE SUPERIORE IN PAZIENTI NEOPLASTICI PORTATORI DI CVC A LUNGO TERMINE PER CHEMIOTERAPIA Una prolungata emivita del 5-FU ed un aumento significativo dell’INR sono stati descritti a seguito della contemporanea somministrazione di Warfarin e 5-FU i.c., probabilmente per l’interferenza con la sintesi del citocromo P450 e la conseguente riduzione del metabolismo di entrambi i farmaci Scarfe MA, Ann Pharmacother 1994 Brown MC, Chemotherapy 1999 Masci G, J Clin Oncol 2003

Quanto di “basato sull’evidenza” è ottenibile dalla letteratura scientifica relativamente alla profilassi farmacologica* della trombosi venosa del distretto cavale superiore in pazienti portatori di accessi venosi Centrali a lungo termine? * Anticoagulanti orali Per quanto riguarda l’uso di anticoagulanti orali (in particolare di Warfarin), le evidenze scientifiche disponibili appaiono scarse (in quantità e qualità) e contraddittorie. Non è possibile allo stato attuale raccomandarne l’impiego profilattico in pazienti portatori di accesso venoso centrale a lungo termine, se non in situazioni di documentato ed elevato rischio di trombosi. La morbilità connessa al suo impiego non è irrilevante. Non è noto quale sia la durata appropriata della profilassi eventualmente intrapresa.

Pulmonary Embolism Prevention (PEP) Trial Collaborative Group: Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet 2000; 355: Antiaggreganti portano un beneficio reale? RCT > pazienti chirurgici ortopedici doppio cieco placebo vs ASA mg/die per 35 gg. TEV - 36% EP fatale - 58%

Monreal M, Alastrue A, Rull M et al ( Badalona, Spain) Upper extremity deep venous thrombosis in cancer patients with venous access devices - Prophylaxis with a low molecular weight heparin. Thromb Haemost 1996; 75: RISULTATI: 1/16 (6%) di trombosi nel braccio d’intervento 8/13(62%) di trombosi nel braccio di controllo p <.002 DISEGNO DELLO STUDIO: braccio intervento (16 pazienti) = 2500 IU sc di Fragmin /die braccio controllo (13 pazienti) = no Fragmin venografia a 90 gg. in tutti i pazienti o alla comparsa di sintomi CONCLUSIONI: Fragmin 2500 IU /die sc è efficace nella protezione dalla complicanza trombotica e non induce un rischio più elevato di emorragie

Massicotte P et al (PROTEKT trial), Thromb Res 2003; 109: An open-label randomized controlled trial of low molecular weight heparin for the prevention of central venous line related thrombotic complications in children Reichardt P et al, ASCO Annual Meeting 2002; abstr A phase III randomized double blind palcebo controlled study evaluating the efficacy and safety of daily low-molecular weight heparin (dalteparin sodium) in preventing catheter-related complications in cancer patients with central venosu catheters. Lagro et al, Bone Marrow Transplant 2000; 26: No effect of nadroparin prophylaxis in the prevention of central venous catheter- associated thrombosis in bone marrow transplant recipients. RCT’s sull’efficacia della EBPM nella profilassi della trombosi venosa cvc-associata

ETHICS* A double-blind controlled randomized study on the efficacy and safety of 6-weeks administration of Enoxaparin for the prevention of upper limb deep venous thrombosis following the insertion of central vein catheter in cancer patients. *

Verso M, Agnelli GC, Bertoglio S et al Enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism associated with central vein catheter: a double-blind, palcebo- controlled, randomized study in cancer patients. J Clin Oncol 2005; June 20,2005 (printed online). RISULTATI: 22/155 (14.1%) di trombosi nel braccio d’intervento 28/155 (18.0%) di trombosi nel braccio di controllo RR 0.78 (95% CI, ), p = NS DISEGNO DELLO STUDIO: braccio intervento (155 pazienti) = 40 mg sc di Enoxaparina /die braccio controllo (155 pazienti) = placebo venografia a 6 settimane in tutti i pazienti o alla comparsa di sintomi CONCLUSIONI: Enoxaparina 40 mg /die sc non è efficace nella protezione dalla complicanza trombotica; non induce un rischio più elevato di emorragie

Mandalà M, Curigliano G, Bucciarelli P et al Factor V Leiden and G20210A prothrombin mutation and the risk of subclavian vein trhombosis in patients with breast cancer and a central venous catheter. Ann Oncol 2004; 15: RISULTATI: 5/25 (20%) dei casi e 2/50 (4%) dei controlli erano portatori eterozigoti del fattore V Leiden. 1 solo caso aveva mutazione del gene della protrombina. OR 6.1 (95% CI, ), p = 0.04 DISEGNO DELLO STUDIO – Caso/controllo: 300 pazienti totali consecutive con ca mammario M1 o LA : CT con 5FU c.i. Casi (25 pazienti) + Controlli (50 pazienti) Età, CT, stadio malattia e prognosi: identici Analisi genetica per Fattore V Leiden e mutazione del gene protrombina CONCLUSIONI: Le pazienti portatrici di fattore V Leiden affette da ca mammario metastatico o localmente avanzato sono a rischio di CR-DVT in corso di CT

HA IMPORTANZA LA TECNICA? E I MATERIALI SONO TUTTI UGUALI? Il problema della prevenzione: farmacologica o tecnica?

Relationship between catheter tip position and malfunction (J Pedersen, Am J Surg 1999) (J Pedersen, Am J Surg 1999) % Malfunction

“ Centralvenous catheterisation should be performed only when the potential risks appear to outweigh the inherent risks of the proedure…. THE CATHETER TIP SHOULD NOT BE PLACED IN, OR ALLOWED TO MIGRATE INTO THE HEART”. “ Central venous catheterisation should be performed only when the potential risks appear to outweigh the inherent risks of the proedure…. THE CATHETER TIP SHOULD NOT BE PLACED IN, OR ALLOWED TO MIGRATE INTO THE HEART”. FDA Drug Bulletin 1989; Precautions necessary with central venous catheters -

IATROGENIC CATHETER-RELATED CARDIAC TAMPONADE: A CASE REPORT OF FATAL HYDROPERICARDIUM FOLLOWING SUBCUTANEOUS IMPLANTATION OF A CHEMOTHERAPEUTIC INJECTION PORT J Forensic Sci 2003; 48: Shileds LB, Hunsaker DM, Hunsaker JC 3rd Office of the Chief Medical Examiner, and Dept of Pathology, University of Louisville....Failure to implant and monitor the device with a radiograph following placement, according to manufacturer’s guidelines and accepted standards of medical practice were causally related to an unusual complication namely, perforation of the right cardiac ventricle by the catheter tip, resulting in sudden unexpected cardiac death.

178 pazienti portatori di Groshong + Dome Port (EJC 1997) – Diagnosi clinica 1.4 % 333 pazienti portatori di Groshong + Dome Port (Ann Oncol 1998) – Diagnosi clinica; min 180 gg. Follow up 1.5 % 154 pazienti portatori di Open end cath 9.6 F+ Dome Port (Cancer 2001) - Eco-Color-Doppler + venografia 7.2 % 154 pazienti portatori di Groshong 8 F + Dome Port (Cancer 2001) - Eco-Color-Doppler + venografia 3.9 % 376 pazienti portatori di Port-A- Cath per HD-CT + PBSCS (Ann Oncol 2004) – Diagnosi clinica 1.06 % Incidenza della TROMBOSI VENOSA DEL DISTRETTO CAVALE SUPERIORE in pazienti portatori di neoplasie a varia sede, in diversi stadi di malattia, trattati con CT via accesso venoso centrale totalmente impiantato. Esperienza personale