LA SECREZIONE PANCREATICA Gastrointestinale_4

Il pancreas Esocrino: peso circa 100 gr. Produce 1.5 Kg/die di succo pancreatico (enzimi + H2O + sali). Fondamentale per la digestione Endocrino: isole di Langherans (2%): insulina, glucagone, somatostatina, polipeptide pancreatico Pancreas esocrino Tubuli microscopici che terminano a fondo chiuso. Gli acini sono organizzati in lobuli. Il dotto collettore principale si immette nel duodeno insieme con il d. biliare comune Le cellule delle isole di Langherans occupano circa il 2% in volume dell’intero pancreas. Ciò nonostante producono e rilasciano nel sangue ormoni essenziali per la sopravvivenza quali insulina, glucagone e somatostatina. Attraverso lo sfintere di Oddi fuoriescono nel duodeno sia il contenuto del dotto biliare che del dotto pancreatico. Cell. acinose: secretono enzimi, ricche di granuli di zimogeno, RE sviluppato Cell. centroacinose: producono H2O ed elettroliti Cell. dei dotti: H2O, elettroliti, HCO3– , ricche di mitocondri

Secrezione pancreatica La componente acquosa del succo pancreatico è prodotta dalle cell. dei dotti. La composizione è isotonica rispetto al plasma. [Na+] e [K+] simili mentre le [HCO3–] e [Cl–] variano in funzione della velocità di secrezione. A riposo la componente acquosa è prodotta dai d. intercalari e intralobulari, mentre la quota addizionale origina dai d. extralobulari. A seguito di stimolazione con secretina la concentrazione di HCO3– sale da 24 a 120 mM e il pH passa da 7.4 a 8.1 = 6.1 + log(120/1.2) Il liq. acinoso ha composizione simile al plasma. Il suo contenuto enzimatico è stimolato da CCK e ACh. Più la secrezione è rapida, più è ricca di HCO3– (e povera di Cl–). Il succo pancreatico passa minor tempo nel dotto collettore. L ‘HCO3– è meno assorbita. La secretina stimola i d. extra-lobulari ad una produzione di fluido più ricca di HCO3–.

Secrezione di NaCl nelle cellule acinose Produzione di HCO3– nei dotti extralobulari + - secretina cAMP Cellule del dotto extralobulare ACh (recettore M3) e CCK determinano un aumento della secrezione e potenziano l’azione della secretina aumentando il Ca2+i La secretina aumenta i livelli di cAMP e potenzia la secrezione di HCO3– Secrezione di NaCl nelle cellule acinose M. basolaterale trasportatore Na+/K+/2Cl–. canale del K+ Ca2+-dipendente pompa Na+/K+-ATPasi M. apicale canale del Cl– attivato da Ca2+ e cAMP il Na+ entra attraverso le t.j. per elettronegatività del lume agonisti che il [Ca2+]i causano iperpolariz per perdita di K+ verso la m. basolaterale e fuoruscita di Cl– dalla m. apicale Lume dell’acino t.j. + - CFTR FIBROSI CISTICA: patologia genetica che colpisce i canali elettrogenici del Cl- (CFTR; Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) porta a degenerazione delle cellule acinose già in utero (incapacità di produrre gli enzimi pancreatici essenziali per la digestione). Colpisce anche le piccole vie aeree dei polmoni che si riempiono di muco denso (infezioni-ipofunzionalità respiratoria). Gastrointestinale_4

Gli enzimi del succo pancreatico Enzimi prodotti e immagazzinati in granuli secretori di zimogeno nella regione apicale delle cellule acinose cellula acinosa Enzimi pancreatici: - digestione proteine: tripsinogeno tripsina chimotripsinogeno chimotripsina pro-carbossipeptidasi carbossipeptidasi anti-tripsina previene l’attivazione degli enzimi proteolitici un’enterochinasi presente nella mucosa duodenale converte il tripsinogeno in tripsina che attiva gli altri enzimi. - digestione carboidrati: a-amilasi scinde le molecole di amido in oligosaccaridi - digestione lipidi: lipasi (triacil-glicerolo idrolasi, colesterolo idrolasi, fosfolipasi A2) Gastrointestinale_4

Regolazione della secrezione del succo pancreatico: fase cefalica e gastrica la secrezione è regolata dal sistema SNA parasimpatico (afferenze vagali) e dalla gastrina rilasciata dalle cellule G della parete gastrica, stimolate dall'ACh Gastrointestinale_4

Regolazione della secrezione del succo pancreatico: fase intestinale la secrezione è regolata dagli ormoni duodenali (secretina, CCK, VIP) e dal riflesso vago-vagale Il neurone sensoriale (afferenza vagale) è stimolato da ioni H+, lipidi e aminoacidi. Il neurone efferente vagale agisce su recettori muscarinici M3. Secretina e VIP agiscono attraverso una Gs, AC, cAMP/PKA CCK, gastrina e ACh agiscono via Gq, PLC, IP3, rilascio di Ca2+ dal RE con attivazione di PKC e CaMK il riflesso vago-vagale aumenta la secrezione, soprattutto quella enzimatica delle cellule acinose secretina (duodeno) e VIP (neuroni mienterici) stimolano la secrezione di HCO3– CCK (duodeno) e gastrina (stomaco) stimolano la secrezione enzimatica Gastrointestinale_4

LA SECREZIONE BILIARE Gastrointestinale_4

Il fegato Formato da lobuli, ognuno organizzato attorno ad una vena centrale. Alla periferia del lobulo il sangue proveniente dalla vena porta e dall’arteria epatica entra nei sinusoidi e vi scorre con direzione centripeta a diretto contatto con lamine di epatociti. La bile prodotta dagli epatociti è riversata in canalicoli e dotti biliari - Il catabolismo è la fase degradativa del metabolismo, in cui le molecole organiche delle sostanze nutrienti (carboidrati, grassi e proteine) vengono convertite in prodotti finali più semplici (per esempio acido lattico, CO2, NH3). Le vie cataboliche rilasciano energia libera, parte della quale viene conservata mediante la formazione di ATP e la riduzione dei trasportatori di elettroni (NADH e NADPH). Gli otto aminoacidi essenziali che l'organismo non può sintetizzare, e che deve ricevere dalla digestione, sono: triptofano, fenilalanina, lisina, treonina, valina, leucina, isoleucina e metionina. Per i bambini risultano essenziali anche arginina e istidina. L'organismo sintetizza anche altri aminoacidi che si dicono non essenziali (alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cisteina, acido glutammico, glutammina, glicina, prolina, serina e tirosina). Read more: http://www.livestrong.com/article/418044-what-are-non-essential-amino-acids/#ixzz1vldtjPZX. VLDL (Very-Low Density Lipoprotein) Funzioni degli epatociti: Carboidrati - principale deposito di glicogeno Lipidi - captano e degradano i chilomicroni - sintetizzano VLDL (nucleo di triglicer. e colest. + proteine) - producono la bile (produzione e escrezione di colesterolo) - sede della b-ossidazione degli acidi grassi Proteine - catabolizzano le proteine (produzione di NH4+ e urea) - sintetizzano a.a. non essenziali e le proteine plasmatiche - accumulano ferro e vitamine A, D, B12 e B9 - promuovono l’escrezione di ormoni, farmaci e tossine (rendendoli idrosolubili, più facilmente eliminabili dal rene) Gastrointestinale_4

La bile: sintesi e secrezione degli acidi biliari ruolo principale nella digestione dei lipidi prodotta dagli epatociti (stimolati da CCK) contiene: H2O, acidi biliari, colesterolo, fosfolipidi e pigmenti biliari nel percorso verso il d. biliare le cell. epiteliali (stimolate dalla secretina) integrano la bile con HCO3– derivano dal colesterolo si trovano sotto forma di sali vengono in parte deidrossilati e deconiugati dai batteri sono riassorbiti dall’intestino tenue per diffusione semplice Gli acidi biliari (Acido chenico) Circolazione enteroepatica dei sali biliari. Vengono rilasciati nel duodeno per effetto delle contrazioni della colecisti e sono riassorbiti dall’ileo terminale dopo aver permesso l’assorbimento dei lipidi. Attraverso il sangue portale ritornano al fegato dove gli epatociti li riassorbono e dopo essere idrossilati e coniugati sono risecreti nella bile.

Struttura e funzione degli acidi biliari sono molecole anfipatiche, importantissime per la digestione e l’assorbimento dei lipidi emulsionano le gocce di lipidi in piccole sfere (mm) sulle quali agiscono efficacemente le lipasi pancreatiche Circolazione enteroepatica dei sali biliari. Vengono rilasciati nel duodeno per effetto delle contrazioni della colecisti e sono riassorbiti dall’ileo terminale dopo aver permesso l’assorbimento dei lipidi. Attraverso il sangue portale ritornano al fegato dove gli epatociti li riassorbono e dopo essere idrossilati e coniugati sono risecreti nella bile. dai prodotti dell’azione enzimatica sulle microsfere si formano nano-micelle che facilitano l’assorbimento dei lipidi nell’epitelio intestinale I calcoli biliari: si formano quando la bile contiene alte concentrazioni di colesterolo o di pigmenti biliari

Riassorbimento intestinale e immagazzinamento interprandiale Assorbimento ed escrezione della bile a livello dell’ileo gli a. biliari vengono quasi totalmente riassorbiti e tornano al fegato attraverso la vena porta il 10-20% viene escreto con le feci (a. biliari secondari) e questo rappresenta il più importante meccanismo di escrezione del colesterolo i farmaci ipocolesterolemizzanti aumentano l’escrezione degli a. biliari e riducono i livelli ematici di colesterolo 1.6% Circolazione enteroepatica dei sali biliari. Vengono rilasciati nel duodeno per effetto delle contrazioni della colecisti e sono riassorbiti dall’ileo terminale dopo aver permesso l’assorbimento dei lipidi. Attraverso il sangue portale ritornano al fegato dove gli epatociti li riassorbono e dopo essere idrossilati e coniugati sono risecreti nella bile. Vengono escreti da 250 a 600 mg/die di sali biliari non assorbiti; principalmente l’acido litocolico (secondario) Nota: 250 mg sono il 10% dei 2,5 gr disponibili in un pasto medio il pool di acidi biliari circola due volte (circolazione enteroepatica). tra i pasti la bile è raccolta nella colecisti che riassorbe H2O e sali. durante un pasto la CCK stimola la contrazione e lo svuotamento della colecisti nel duodeno. Riassorbimento intestinale e immagazzinamento interprandiale Gastrointestinale_4

Concentrazione della bile Tra i pasti la bile è dirottata alla colecisti (15-60 ml) dove viene concentrata 5-20 volte Il gradiente stazionario: Il Na+ viene pompato attivamente negli spazi intracellulari. Si crea un flusso osmotico che fa fluire H2O e Cl– attraverso la m. basale verso i capillari. derivano dalla bilirubina (prodotto della degradazione dell’Hb; di colore giallo) nel plasma si lega all’albumina gli epatociti rimuovono la bilirubina dal sangue, la coniugano con l’acido glucuronico e la secernono nella bile I pigmenti biliari Sali biliari = acidi biliari coniugati (con gli amino acidi taurina e glicina) + Na+ Il gruppo eme è metabolizzato in biliverdina e poi in bilirubina. Nel plasma la bilirubina si lega all’albumina ed è assorbita dagli epatociti. All’interno degli epatociti la bilirubina è prima coniugata all’acido glucuronico e poi secreta nella bile. I batteri del colon la convertono in urobilinogeno che è convertito in stercobilinogeno e stercobilina (scartati con le feci; danno il colore scuro). -L’urobilinogeno è in parte assorbito, ossidato in urobilina ed escreto con le urine (l’urobilina conferisce il classico colore giallo alle urine).

SECREZIONI dell’INTESTINO TENUE

Le cripte di Lieberkühn la mucosa intestinale e le se sue estroflessioni: i villi i villi aumentano 8 volte la superficie assorbente dell’int. tenue con l’orletto a spazzola degli enterociti, la superficie aumenta ulteriormente di un fattore 20 : 8 x 20 x 2,5 = 400 m2 alla base dei villi, si osservano gli orifizi delle cripte di Lieberkuhn invaginazioni dell’epitelio intestinale che assumono l’aspetto di ghiandole tubulari contenenti vari tipi di cellule le cellule principali immature secretono H2O ed elettroliti

Secrezione di Cl–, Na+ e H2O: la tossina del colera Le cellule principali immature delle cripte di Lieberkühn secernono una soluzione isotonica di NaCl utilizzando: i canali del Cl– (CFTR) il cotrasportatore Na+/K+/2Cl – un canale del K+ sierosale l’H2O segue per osmosi i canali del Cl– (CFTR) sono regolati dal cAMP e dal Ca2+ i livelli di liquidi nell’int. tenue sono quindi regolati da agonisti che aumentano il cAMP (VIP e prostaglandine) e il Ca2+ intracellulare(ACh) CFTR - Cystic Fibrosis Transmembrane-conductance Regulator Il colera è un’infezione acuta dell’intestino provocata dal batterio Vibrio cholerae, un bacillo veicolato principalmente dall’acqua. Ingerito mediante cibo o acqua contaminati, il batterio raggiunge l’intestino, dove produce una tossina che si attacca alle cellule dell’epitelio e, mediante i meccanismi illustrati nella diapositiva, richiama acqua dagli spazi intravascolari e extracellulari del corpo. Nelle sue manifestazioni più gravi, che fortunatamente rappresentano solo il 5-10% del totale, il colera è una delle malattie più rapidamente letali conosciute. Il paziente perde oltre 1 litro di feci liquide all’ora, chiazzate di muco e descritte spesso come “acqua di riso” per il loro essere incolori e inodori. Il grave stato di disidratazione (Cholera gravis) porta ad una riduzione del peso corporeo di oltre il 10% nelle prime 24 ore. La pronta somministrazione di liquidi può ridurre il tasso di letalità della malattia all’1%. Diversamente dalle cellule dei villi, le cripte intestinali (cripte di Lieberkhun) intestinali secernono liquidi ed elettroliti nel lume intestinale. La membrana apicale contiene canali del Cl- (CFTR). La membrana basolaterale contiene la pompa Na/K-ATPasica e il simporto K+/Na+/2Cl- (similie all’ansa di Henle ascendente spessa) La tossina colerica: 1) attiva permanentemente la Gs 2) aumenta l’attività dell’adenilato ciclasi (AC) e i livelli di cAMP 3) il canale CTFR rimane sempre aperto 4) aumenta il Cl– nel lume e i livelli di H2O secreti (diarrea) 5) vengono prodotte fino a 20 litri di feci liquide al giorno Gastrointestinale_5