Gestione integrata delle ulcere cutanee Master I livello Gestione integrata delle ulcere cutanee Catanzaro, 2011 UO Malattie Infettive AOU “Mater Domini” Dott. Benedetto Caroleo

La superficie della nostra pelle non è sterile!!!! Miliardi di germi sono presenti con densità diversa in funzione della sede, della temperatura, dell’umidità e del pH Zona secca: arti, addome (Gram +) Zona seborroica: volto, cuoio capelluto, parte centrale del tronco (Gram +, funghi) Flora transitoria: mani, regioni periorifiziali (Gram +, Gram -, Funghi)

E’ raro che questi microrganismi danneggino l’ospite La cute è un complesso sistema di barriera protettiva nei confronti delle infezioni di qualsiasi natura

Barriere anatomiche Cute: Integrità dello stato corneo e continuo rinnovamento cheratinocitario pH acido 3-5 (strato lipidico con attività antibatterica) Secrezione da parte dei cheratinociti di peptidi antimicrobici Mucose: Produzione di muco Competizione della flora batterica residente con i microorganismi estranei

Barriere anatomiche Meccanismi infiammatori Rilascio di fattori vasoattivi e chemiotattici Aumento del flusso sanguigno locale Afflusso di leucociti Meccanismi immunologici: Secrezione di immunoglobuline a livello cutaneo Fagocitosi da parte di neutrofili e cellule della serie monocito-macrofagica

Quando si sviluppa un’infezione Invasione batterica tissutale dopo che l’integrità della cute è stata danneggiata Batteri accidentalmente inoculati La maggior parte delle infezioni di cute e tessuti molli è sostenuta da cocchi aerobi Gram+ S aureus Streptococchi beta emolitici (pyogenes, agalactiae)

Nell’ulcera infetta non sottoposta a terapie antibiotiche il quadro è monomicrobico, con prevalenza di S aureus e S beta emolitici Nelle ulcere già sottoposte a terapia il quadro diviene polimicrobico; ai cocchi Gram + si aggiungono le Enterobacteriaceae

Nelle lesioni croniche dopo uso di antibiotici locali a largo spettro, non è infrequente isolare: MRSA, VRE, CNS, Enterobatteri, P. aeruginosa, funghi In presenza di gangrena e necrosi diffusa, odore fetido da infezioni polimicrobiche con anaerobi obbligati. I tessuti necrotici rappresentano un ambiente assai favorevole allo sviluppo di batteri anerobi.

Quando una ferita è infetta Ulcera ed infezione L’infezione è di solito la conseguenza e non la causa dell’ulcerazione; essa agisce come porta d’ingresso dei microrganismi Quando una ferita è infetta Da un punto di vista quantitativo: >105 CFU di batteri per grammo.

Progressione da colonizzazione ad infezione Non dipende esclusivamente dalla carica batterica e dal microorganismo isolato Altri fattori da tenere in considerazione: Risposta immunitaria dell’ospite Comorbidità Numero di specie batteriche presenti Virulenza specifica Sinergia tra le popolazioni presenti

Microrganismi: inibiscono la guarigione L’inoculazione sperimentale di ferite con un elevato numero di batteri (>106 CFU/g di tessuto), interferisce con i processi di guarigione indipendentemente dal tipo di batteri. Carica batterica N di pazienti Tasso di guarigione >106 3 0.05 cm/sett 105-106 0.15 cm/sett Nessuna crescita 2 0.20 cm/sett

Universalmente ritenuto che: La carica batterica debba essere mantenuta al livello più basso possibile Si debba trattare l’infezione Minima popolazione microbica = effetto adiuvante sulla guarigione dell’ulcera!!!

Minima carica batterica Riduzione della tensione di O2 Neovascolarizzazione locale Competizione con altre specie patogene Interferenza batterica Azione benefica: accelerano la guarigione

Alcuni batteri bloccano la guarigione anche in minima quantità Lo S beta emolitico causa danni massicci anche in piccole quantità (<105 CFU/g) Presenza di S emolitico di gruppo A e di Pseudomonas, indicano la necessità di una terapia antibiotica sistemica!!!!

Contaminazione Colonizzazione Presenza di microrganismi sulla superficie di un’ulcera, senza moltiplicazione Colonizzazione Presenza di microrganismi che si moltiplicano sulla superficie di un’ulcera senza indurre reazione da parte dell’ospite

Colonizzazione critica Notevole sviluppo di flora batterica con adesione ai tessuti e lieve reazione tissutale infiammatoria (infezione superficiale) (Segni locali di infezione) Biofilm I batteri su lesioni croniche sono capaci di organizzarsi in vere e proprie comunità adese alla superficie dell’ulcera (lamine di fibrina) Protetti dal sistema immune dell’ospite Capaci di sviluppare resistenze al trattamento antibiotico

Infezione Presenza di microorganismi che Si moltiplicano Invadono i tessuti profondi Inducono una risposta infiammatoria tissutale con successivo danno

Patogenesi L’esposizione del tessuto sottocutaneo offre un substrato ottimale per la crescita dei microorganismi La contaminazione delle ulcere origina da: Ambiente esterno Flora cutanea Flora endogena (gastroenterica, genitourinaria, mucosa, ecc)

Come si instaura l’infezione ed il danno Alcuni batteri producono esotossine ed enzimi (Clostridi, Streptococchi e Pseudomonas) Danno ai tessuti dell’ospite Diffusione dell’infezione Lisi di GR e fibrina Processo infiammatorio e trombosi Interruzione vascolare Necrosi cellulare

Segni clinici di infezione Arrossamento Calore Dolore Secrezioni Ferita maleodorante Assenza di guarigione Sanguinamento al contatto Presenza di tessuto di granulazione non riepitelizzante Sintomi sistemici

Laboratorio Marcata leucocitosi o leucopenia Spostamento a sinistra della formula leucocitaria Anemia da emolisi (recente insorgenza) Trombocitopenia

Inquadramento diagnostico Identificazione delle ferite su cui eseguire il tampone o la biopsia Richiesta degli esami microbiologici a seconda del tipo di lesione Interpretazione dei dati microbiologici (contaminazione? Infezione?)

Prelievo microbiologico Necessità in caso di: Ferite arrossate, secernenti, con presenza di pus Ferite che aumentano progressivamente di estensione Fallimento della terapia

Prelievo microbiologico Biopsia profonda: metodo più efficace e sicuro per identificare germi patogeni. Deve essere sempre effettuato in corso di debridement della ferita o quando i prelievi superficiali siano negativi Raccolta dell’essudato: in caso di ferite infette ed ascessualizzate Tampone superficiale: il più semplice e il meno costoso. E’ rappresentativo della flora saprofitica e non dei germi invasivi

Diagnosi di infezione superficiale (Colonizzazione critica) Tampone semiquantitativo Batteri superficiali Tampone qualitativo

Metodo del tampone Detersione con soluzione fisiologica Si striscia un tampone sulla superficie dell’ulcera per ottenere un campione di essudato Si evidenziano solo i batteri superficiali e non quelli profondi causa di infezione (se non viene preparato bene il fondo dell’ulcera) Spesso non fornisce una precisa informazione sulla carica batterica

Diagnosi microbiologica di infezione profonda Batteri profondi Biopsia quantitativa Agoaspirato Gold standard

Biopsia quantitativa Prelievo di tessuto ulceroso con un punch da 3-4mm Centrifugazione del tessuto prelevato per liberare i batteri dalla matrice tissutale

Terapia Prerogative essenziali del trattamento delle ulcere cutanee degli arti inferiori Rimozione cause primarie dell’ulcera cutanea (IVC, AOP, Diabete, Edema linfatico, Vasculiti) Rimozione cause che hanno contribuito alla cronicizzazione (infezioni, anemia, ecc) Uso di presidi che integrino la guarigione fisiologica (medicazioni avanzate, elastocompressione)

Terapia antimicrobica Batteri superficiali Terapia topica mediante l’utilizzo di agenti locali Batteri profondi Terapia sistemica mediante l’utilizzo di antibiotici

Minimizzare le resistenze delle specie batteriche della cute Trattamento mediante agenti a spettro clinico ben definito sulla base dei risultati delle colture Maggiore ostacolo al successo terapeutico è dovuto a S aureus che rimane il germe più difficile da eradicare

Meccanismi di resistenza batterica Produzione di enzimi che alterano gli antibiotici Produzione di pompe di efflusso degli antibiotici Resistenza genetica agli antibiotici Enzimi che degradano gli antibiotici

Resistenze batteriche (Gram positivi) Staphylococcus aureus Meticillino-resistente (MRSA) Staphylococcus aureus con ridotta suscettibilità ai Glicopeptidi (GISA) Staphylococcus coagulasi-negativo Meticillino-resistente (MRSCN) Enterococco Vancomicino-resistente (VRE) e con resistenza ad alti livelli di Aminoglicosidi (HLAR) Pneumococco Penicillino-resistente Streptococcus pyogenes eritromicina-resistente

Resistenze batteriche (Gram negativi) Haemophilus influenzae produttore di beta-lattamasi: Ampicillino-resistenza Enterobacteriaceae (KES) produttrici di beta-lattamasi a spettro allargato: resistenti alle cefalosporine di terza generazione Pseudomonas aeruginosa: Imipenem-resistente Altri non fermentanti (Acibau, Psecep, Psemal) MDR

Resistenze batteriche Conoscenza del pattern di resistenza Interpretazione delle MIC Valutazione critica dell’attività in vitro ed in vivo degli antibiotici

Minimizzare le resistenze delle specie batteriche della cute Anni 40: il 50% dei ceppi era sensibile alla Benzilpenicillina Anni 60: il 90% dei ceppi era capace di produrre betalattamasi Anni 70: diffusione di ceppi meticillino resistenti (MRSA) con importanti infezioni nosocomiali in tutti i paesi Ceppi MRSA: totale insensibilità ai betalattamici; multiresistenza nei confronti di antibiotici non correlati Per eradicare questi batteri farmaci vitali sono: Glicopeptidi nei confronti dei quali lo sviluppo di resistenze è temibile ma non ancora diffuso (hVISA)

(MRSA, Streptococchi, Pseudomonas, anaerobi) Terapia locale Prima scelta Antisettici a lento rilascio a base di argento Cadexomero iodico Sulfadiazina argentica (MRSA, Streptococchi, Pseudomonas, anaerobi) Seconda scelta Antibiotici a lento rilascio (Mupirocina, Metronidazolo) agiscono su MRSA ed anaerobi Antibiotici locali ad ampio spettro di azione (Gentamicina, Neomicina); hanno alto potere sensibilizzante e devono essere utilizzati solo negli immunodepressi.

Trattamento antibiotico sistemico La maggioranza delle ulcere croniche (veneree, da pressione, diabetiche, ecc) sono caratterizzate da flora polimicrobica La terapia antibiotica dovrebbe essere il più possibile ad ampio spettro e comprendere anche i germi anaerobi (specialmente nelle ulcere diabetiche)

Trattamento Uso razionale degli antibiotici Terapia sistemica vs terapia topica Costi Qualità della vita

Uso razionale degli antibiotici Identificazione dei casi che richiedono terapia antibiotica: sintomatologia sistemica, invasione dei tessuti profondi, colonizzazione critica Le linee guida non raccomandano l’uso degli antibiotici in caso di ulcere da pressione con segni di infezione locale Scelta in base al pattern di resistenza, capacità di penetrazione nei tessuti, sinergismo Risparmio di opzioni terapeutiche (Rifampicina, Cotrimossazolo, Ciprofloxacina negli MRSA) e solo risparmio delle terapie di salvataggio con i glicopeptidi

Terapia sistemica vs terapia topica Vantaggi terapia topica: Maggiore concentrazione nel sito di infezione Assenza di reazioni allergiche sistemiche Nessun effetto sulla flora commensale intestinale Minor pressione selettiva Svantaggi terapia tpica: Scarsa diffusione in caso di tessuti necrotici Disponibilità limitata di antibiotici per uso topico (generalmente quelli tossici per via sistemica)

Qualità della vita Terapia orale vs terapia parenterale Ospedalizzazione vs DH Somministrazione diarie Effetti collaterali dei farmaci Interazioni farmacologiche

Paziente sano con infezione non complicata Dicloxacillina-Flucloxacillina per os Cefalessina per os La via di somministrazione orale è la più sicura ed affidabile nelle infezioni lievi-moderate e nei pazienti senza sintomi di infezione sistemica

Paziente con comorbidità o infezione complicata Terapia parenterale Ceftriaxone Cefazolina Benzilpenicillina Clindamicina Da utilizzare nei casi in cui l’antibiotico non sia disponibile in formulazione orale La via iniettiva permette concentrazioni rapidamente elevate del farmaco

Sepsi, infezioni molto gravi, fascite necrotizzante Clostridium perfrigens Penicillina Cloramfenicolo Metronidazolo Bacteroides spp Penicilline ad ampio spettro Clindamicina Imipenem

Infezioni da MRSA Vancomicina Teicoplanina Linezolid Quinopristin-Dalfoprost Daptomicina Tigeciclina

L’utilizzo inappropriato degli antibiotici sistemici è la maggiore causa di selezione di popolazioni resistenti Irrigazioni Debridement chirurgico Medicazioni avanzate L’antibioticoterapia non dovrebbe essere utilizzata per il trattamento iniziale delle lesioni infette; da considerare: Estensione verso i tessuti sottocutanei Ascendenti localizzazioni agli arti Sepsi

Antibiotici locali Non utilizzarli topicamente se tali sostanze sono dsponibili anche per via orale o parenterale Il rischio di sensibilizzazione non è trascurabile Se ne preclude un utilizzo futuro per infezioni importanti

Quando sospendere gli antibiotici Non esistono criteri precisi La terapia può essere interrotta dopo risoluzione o marcato miglioramento Infezioni non complicate: 1-2 settimane Infezioni più gravi: durata prolungata a 3-4 settimane Coesistente osteomielite: proseguire per almeno sei settimane

Tipi di antibiotici Concentrazione-dipendenti Fluorochinoloni, Aminoglicosidi, Claritromicina, Metronidazolo La battericidia è proporzionale alla concentrazione Tempo-dipendenti Penicillina,Cefalosporine,Eritromicina,Glicopeptidi, Monobattamici La battericidia dipende dal tempo di contatto tra antibiotici e patogeno

Infezione non complicata Switch da terapia e.v. a terapia orale dopo 3-4 giorni se: Miglioramento segni e sintomni di infezione Miglioramento febbre e conta leucocitaria Stabilizzazione delle comorbidità

Sistemi di suzione Vacuum-assisted Appllicazione di pressione negativa attraverso una spugna di poliuretano Favorisce il tessuto di granulazione Riduce la carica batterica

Ferite infette Post-operatoria: S.aerus, Enterobatteri Da ustioni: S. aureus, Str. A, Enterobatteri, P.aeruginosa Post-liposuzione: S. aureus, Enterococcus, P. aeruginosa, Enterobatteri, Bacteroides fragilis Con sepsi: S. aureus, S. pyogenes, Anaerobi, Enterobatteri, P. aeruginosa, Clostrdium.

Sistemi di suzione Vacuum-assisted Appllicazione di pressione negativa attraverso una spugna di poliuretano Favorisce il tessuto di granulazione Riduce la carica batterica

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Sistemi di suzione Vacuum-assisted Appllicazione di pressione negativa attraverso una spugna di poliuretano Favorisce il tessuto di granulazione Riduce la carica batterica

Sistemi di suzione Vacuum-assisted Applicazione di pressione negativa attraverso una spugna di poliuretano Favorisce il tessuto di granulazione Riduce la carica batterica

Gel piastrinico Ben documentata l’azione del gel piastrinico sulla riparazione delle ulcere cutanee Poco si conosce sulla sua azione su S aureus e P aeruginosa Forse costituisce strategia terapeutica per S aureus Applicazione in cais in cui non sia effettuabile una terapia antibiotica: ipersensibilità, arteriopatia obliterante, insufficienza renale, insufficienza epatica, polichemioterapia in pz defedati