L’INFEZIONE DA HIV PATOGENESI TERAPIA

l'envelope del virus si unisce alla membrana cellulare ADESIONE il virus si lega al recettore cellulare CD4 mediante la glicoproteina gp120 FUSIONE l'envelope del virus si unisce alla membrana cellulare PENETRAZIONE il core virale penetra all'interno della cellula, l'envelope resta all'esterno UNCOATING nel citoplasma della cellula il rivestimento proteico del core viene degradato TRASCRIZIONE INVERSA viene prodotto il Provirus, molecola di DNA copia del genoma virale ad RNA

TRASCRIZIONE DEL PROVIRUS INTEGRAZIONE il Provirus viene integrato nel cromosoma della cellula TRASCRIZIONE DEL PROVIRUS l'RNA polimerasi della cellula trascrive il provirus producendo RNA virale SINTESI PROTEINE VIRALI i ribosomi della cellula sintetizzano le proteine virali INTERVENTO DELLA PROTEASI VIRALE le proteine virali vengono rese funzionanti ASSEMBLAGGIO le proteine e l'RNA virali si uniscono a formare un nuovo core GEMMAZIONE le nuove particelle virali fuoriescono dalla cellula

Cellule con recettori CD4 Cellule bersaglio Cellule con recettori CD4 Linfociti T Macrofagi Cellule nervose

FARMACI ANTIRETROVIRALI

INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA: Bloccano la sintesi del DNA inibendo la trascrittasi inversa NRTI: ANALOGHI NUCLEOSIDICI o INIBITORI NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA Abacavir (ABC), Zidovudina (AZT), Zalcitabina (ddC), Didanosina (ddI), Stavudina (d4T), Lamivudina (3TC), Tenofovir (TDF) NNRTI: INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA Nevirapina (NVP), Efavirenz (EFZ), Delavirdina (DLV)

ALTRI FARMACI ANTIRETROVIRALI INIBITORI DELLA FUSIONE INIBITORI DELL’INTEGRASI ALTRI FARMACI IN FASE SPERIMENTALE

Highly Active Antiretrovital Terapy HAART Highly Active Antiretrovital Terapy OGGI LA TERAPIA DEVE ESSERE SEMPRE CON PIÙ FARMACI ad esempio 2NRTI + PI 2NRTI + NNRTI 3NRTI

TERAPIA ANTIRETROVIRALE INDICAZIONI INFEZIONE ACUTA PRIMARIA INFEZIONE DA HIV AIDS GRAVIDANZA BAMBINO CON INFEZIONE DA HIV PROFILASSI POST ESPOSIZIONE: occupazionale, sessuale, accidentale

La terapia può arrestare l’evoluzione o portare a regressione da AIDS a fase di latenza clinica OBIETTIVO attuale: soppressione persistente della replicazione virale OBIETTIVO futuro: eradicazione dell’infezione

TERAPIA ANTIRETROVIRALE Pazienti sintomatici o asintomatici con CD4 < 350/mm3: TERAPIA SEMPRE RACCOMANDATA Pazienti asintomatici con CD4 tra 350 e 500/mm3: TERAPIA RACCOMANDATA IN CASO DI RAPIDA CADUTA DEI CD4 o SE HIV-RNA > 30.000 copie/ml PAZIENTI ASINTOMATICI CON CD4 > 500/mm3: PRENDERE IN CONSIDERAZIONE TERAPIA SOLO IN CASO DI CARICA VIRALE PARTICOLARMENTE ALTA (> 100.000) o SE RAPIDA CADUTA CD4

STRUMENTI PER IL MONITORAGGIO DELL’INFEZIONE DA HIV PARAMETRI VIROLOGICI: numero di copie di HIV RNA nel plasma (VIREMIA HIV) . La carica virale è il più importante strumento di monitoraggio della terapia PARAMETRI IMMUNOLOGICI: conta del numero di linfociti T CD4+ nel sangue circolante La terapia ha successo se la carica virale scende al di sotto della soglia di rilevazione (50 copie/ml): più rapido e completo è il decremento della viremia, più prolungato è l’effetto terapeutico. La valutazione congiunta dei parametri virologici e immunologici consente di predire il rischio di progressione clinica dell’infezione.

PROBLEMATICHE Aderenza alla terapia Fallimenti terapeutici: per insufficiente aderenza, per tossicità ed eventi avversi, per resistenza, per problemi di farmacocinetica Effetti collaterali: gastroenterici, neurologici, lipodistrofia, dislipidemie, ….

Tossicità degli antiretrovirali NRTI NNRTI IP Tossicità mitocondriale Alterazioni metaboliche Ipersensibilità neuropatia miopatia pancreatite mielotossicità epatite acidosi lattica lipoatrofia … esantema febbre epatite … iperlipidemia resistenza insulinica diabete lipodistrofia …

GRAVIDANZA La trasmissione perinatale è la principale modalità di infezione dei bambini con madre HIV+: in assenza di trattamento il rischio è del 15-40%; La trasmissione avviene nel 25% dei casi per via transplacentare, nel 50-60% dei casi al momento del parto, nel restante 20% nel postpartum (da latte materno) Rischio in funzione dei livelli di viremia della madre: 37% se > 10.000; 15% se tra 1000 e 10.000; 5% se < 1000

PREVENZIONE TRASMISSIONE HIV IN GRAVIDANZA Test HIV al terzo trimestre di gravidanza Terapia antiretrovirale alla gravida (abbassa la viremia e riduce il rischio di trasmissione transplacentare) Parto cesareo elettivo Allattamento artificiale Terapia antiretrovirale nel neonato e follow up Attualmente il rischio di infezione nel bambino nei Paesi Occidentali, con la terapia antiretrovirale, è del 5-6% (1% se carica virale < 1000)

PPE CON ANTIRETROVIRALI Immediatamente dopo l’esposizione all’HIV il virus penetra nelle cellule dendritiche nel sito di ingresso: tali cellule migrano poi nei linfonodi entro 24-48 ore. L’inizio dell’infezione da HIV avviene con l’entrata di tali cellule nei linfonodi per cui somministrando la profilassi precocemente, prima dell’ingresso del virus nei linfonodi, si può prevenire l’infezione sistemica.

LA PROFILASSI POST ESPOSIZIONE REGISTRO ITALIANO PPE 1997-2003 1906 casi di PPE di cui: 1525 dopo esposizione occupazionale 381 dopo esposizione non occupazionale

PPE da esposizioni NON occupazionali 155 NON SESSUALI: ago abbandonato nell’ambiente (le LG sconsiglierebbero PPE), siringhe usate da persone HIV +, siringhe utilizzate in aggressioni, scambio siringhe TD 163 SESSUALI: violenza sessuale, rapporti consensuali con partner occasionale, esposizione di partner negativo di coppia discordante (in 118 casi l’esposizione era riferita a rottura del condom)

INDICAZIONI PPE PER ESPOSIZIONE SESSUALE LINEE GUIDE INTERNAZIONALI Valutare: SOGGETTO FONTE (HIV positivo o stato HIV non noto, ed eventuale appartenenza a gruppi ad alto rischio) TIPO DI RAPPORTO SESSUALE ALTRI FATTORI (carica virale del paziente fonte, mestruazioni in corso, ulcerazioni genitali, altre MTS)

INDICAZIONI PPE PER ALTRE ESPOSIZIONI NON OCCUPAZIONALI SCAMBIO SIRINGHE TOSSICODIENDENTI: PPE raccomandata se paziente fonte HIV+ noto PUNTURE CON AGHI ABBANDONATI o AGGRESSIONE CON AGHI: PPE non raccomandata (salvo per particolari fattori di rischio) ALTRE ESPOSIZIONI (MUCOSE o CUTE LESA): PPE da considerare solo se paziente fonte HIV+ noto o appartenente a gruppi ad alto rischio