I FARMACI DEL SISTEMA DOPAMINERGICO LEZIONI DI CHIMICA FARMACEUTICA PARTE VI° I FARMACI DEL SISTEMA DOPAMINERGICO

CLASSIFICAZIONE ED EFFETTI DEI RECETTORI DELLA DOPAMINA like D2 D1 D2 SN CENTRALE CONTROLLO DELLA PRESENZA DI DOPAMINA Parkinson Psicosi

PARKINSON COREA Ach DA DA DA Ach Ach PSICOSI DA = Dopamina (Neurolettici) Ach DA DA Ach Ach PARKINSON DA = Dopamina Ach = Acetilcolina = Agonisti = Antagonisti COREA Sindrome simil-Parkinson PSICOSI Schizofrenia ACATISIA DISCINESIE TARDIVE

EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI ANTICOLINERGICI DISCINESIE TARDIVE Lenti movimenti ritmici, stereotipati, ripetitivi ed involontari, prevalentemente a carico della lingua, delle labbra e della bocca, che compaiono come effetto collaterale della terapia a lungo termine con neurolettici. Sembra che tali disturbi siano dovuti ad una IPERATTIVITA' DOPAMINERGICA al livello dei gangli della base probabilmente legata ad una "SUPERSENSIBILITA'" dei recettori DA per il loro neurotrasmettitore. Tale disturbo è, infatti, peggiorato dalla sospensione e dall'uso di anticolinergici.

Si risolve con la sospensione del farmaco. EFFETTI COLLATERALI DEI NEUROLETTICI ACATISIA Stato di irrequietezza motoria che può arrivare fino alla incapacità del paziente di star fermo seduto o sdraiato; si manifesta come effetto collaterale, relativamente precoce della terapia con neurolettici. Si risolve con la sospensione del farmaco. E' anche una manifestazione rara del morbo di Parkinson. Il meccanismo eziopatogenetico sembra legato al blocco dei recettori DA nel sistema meso-corticale.

Sindrome caratterizzata da bradicinesia, rigidità, tremore a riposo. EFFETTI COLLATERALI DEI NEUROLETTICI DISTURBI MOTORI "TIPO PARKINSON" Sindrome caratterizzata da bradicinesia, rigidità, tremore a riposo. E' dovuta a blocco dei recettori DA del sistema striatale che si traduce in una iperattività dei neuroni COLINERGICI sui quali la DA svolge normalmente un ruolo inibitorio.

CLASSIFICAZIONE ED EFFETTI DEI RECETTORI DELLA DOPAMINA like D2 Ciclasi Nausea Vomito CTZ Chemio Trigger Zone SISTEMA NERVOSO PERIFERICO DA1 Postsinaptico Presinaptico (Autorecettore) DA2 Vasodilatazione Diuresi Rilassamento Bradicardia Diminuzione rilascio noradrenalina (Vasi sanguigni) (Tubuli renali) (Cuore) (Nervi adrenergici)

RECETTORI DELLA DOPAMINA like D2 Affinità elevata bassa Affinità elevata bassa SCH 23390 SPIPERONE DOPAMINA D5 D1 D2 D3 D4

NUCLEI DI STRUTTURE POTENZIALMENTE ATTIVE SUI RECETTORI DI ADRENALINA, DOPAMINA, SEROTONINA Feniletilammine N 3-Fenilpiperidine NH N Indoletilammina N 4-Fenilpiperazine N 2-Amminotetraline N 2-Amminoindani

NUCLEI DI STRUTTURE POTENZIALMENTE ATTIVE SUI RECETTORI DI ADRENALINA, DOPAMINA, SEROTONINA Ottaidrobenzo[g]chinoline N Aporfine N Ottaidrobenzo[f]chinoline N N HN Ergoline Ottaidrobenzo[h]isochinoline N

CONFORMERI RIGIDI DI NEUROTRASMETTITORI Serotonina HN NH2 OH Dopamina HO NH2 NH2 NH2 Amminotetralina Fenilpiperidina NH Amminoindano NH2

CONFORMERI RIGIDI DI NEUROTRASMETTITORI Serotonina Dopamina HO NH2 HN OH NH NH Trans-ottaidrobenzo[g]chinolina HN NH HN NH Ergoline

CONFORMERI RIGIDI DI NEUROTRASMETTITORI Serotonina Dopamina HO NH2 HN OH HN NH2 OH HN NH2 OH 4-amminobenzo[cd]indolo

ALTRE STRUTTURE PARZIALI DI COMPOSTI ATTIVI SUI RECETTORI DOPAMINERGICI H Benzammidi Composti triciclici Y X R NH2 Fenilpiperazine N NH2 O R Butirrofenoni

COMPOSTI ATTIVI SUI RECETTORI DELLA DOPAMINA Metoclopramide N O H H2N Cl Plasil Clorpromazina N S Cl Largactil Spiperone O N F H Buspirone N O Axoren

ALTRE STRUTTURE PARZIALI DI COMPOSTI ATTIVI SUI RECETTORI DOPAMINERGICI Diarilbutilammine N Benzazepine N

COMPOSTI ATTIVI SUI RECETTORI DELLA DOPAMINA Pimozide N O H Orap X = OH SKF 38393 Agonista D1 X = Cl SCH 23390 Antagonista D1 N HO X

CONFORMAZIONI DELLA DOPAMINA HO NH2 Gauche OH H H2N Gauche NH2 H OH H NH2 OH Trans H OH NH2

CONFORMAZIONI DELLA DOPAMINA H OH NH2 Trans Rotamero a Rotamero b H OH NH2 H OH NH2

CONFORMAZIONI DELLA DOPAMINA H OH NH2 Trans Rotamero a Rotamero b H2N OH HO OH H2N NH2 HO OH HO NH2

CONFORMAZIONI DELLA DOPAMINA NH2 HO OH Rotamero a Rotamero b 2-AMMINOTETRALINE (AT) o 2-AMMINOTETRAIDRONAFTALENI (ATN) 2 5 6 7 NH2

CONFORMAZIONI DELLA DOPAMINA NH2 HO OH Rotamero a Rotamero b 2 5 6 7 5,6-di-OH-AT 5-OH-AT NH2 OH HO 7-OH-AT 6,7-di-OH-AT NH2 HO

"Effetto n-propile" 7-OH-2- (S) -AT 5-OH-2- (R) -AT 5-OH-2- (R) -AT 6 7 H N R HO H N R 7-OH-2- (S) -AT 5-OH-2- (R) -AT N H R HO 5-OH-2- (R) -AT H N R HO R = H 7-OH > 5-OH > 6-OH 6,7 -(OH)2 > 5,7-(OH)2 > 5,6-(OH)2 (S)-5-OH >>> (R)-5-OH (R)-7-OH >>> (S)-7-OH R = n-propile 5-OH > 7-OH > 6-OH 5,6 -(OH)2 > 5,7-(OH)2 > 6,7-(OH)2 (R)-5-OH >>> (S)-5-OH (S)-7-OH >>> (R)-7-OH