Stress e Malattie Allergiche Verona, 26-27 aprile 2013 Stress e Malattie Allergiche Lucetta Capra, Maria Chiara Garani, Sara Ciccone Ferrara

Psico-neuro-immunologia Il legame tra stress psicologico e malattia allergica è noto fin dal passato. Molte condizioni allergiche sono da tempo considerate disturbi psicosomatici aggravate da alti livelli di stress psicosociale. Esempi "asma nervoso“ nei primi testi medici (risultato di una reazione di conversione al vivere con una madre istrionica) Osler, W. I principi e la pratica della medicina. Edimburgo: YJ Pentland, 1892. D.A. inizialmente chiamata "neurodermite" (credenza che il prurito e il graffiarsi che portavano all’eruzione cutanea, erano legati soprattutto ai "nervi" e alle emozioni). Brocq L, Ann Dermatol Venerol 1891;97:193–195

Stress processo psicofisiologico. Deriva da: valutazione di una determinata situazione per individuarne le potenziali avversità capacità (percepita o reale) di far fronte a tale situazione potenzialmente negativa Gli eventi/situazioni che rappresentano una potenziale minaccia sono chiamati fattori di stress (stressori)

Stress, valutazione e fronteggiamento Eventi ambientali Valutazione soggettiva della propria capacità di far fronte a questa richiesta Se le richieste risultano essere “minacciose” e le risorse per affrontarle sono considerate inadeguate, gli individui percepiscono uno stato di stress Lazarus RS, Folkman S. New York:Springer; 1984.

Stress, valutazione e fronteggiamento Cambiamenti comportamentali ed emotivi dovuti allo sforzo di adattarsi ai fattori di stress sono accompagnati da complessi schemi di alterazioni neuroendocrine ed immunologiche Lazarus RS, Folkman S. New York:Springer; 1984.

Situazioni di stress: da dove originano 1) esperienze della vita quotidiana, dovute all’interazione con 2) eventi importanti positivi o negativi famiglia vicini scuola lavoro una promozione che richiede un significativo aumento dello sforzo fisico e mentale perdere il posto di lavoro per la crisi finanziaria.

Rappresentazione schematica della risposta dell'organismo a uno stress incontrollabile/inevitabile

Seconda fase Prima fase Evento stressante insensibile ai tentativi di fronteggiamento ↑ NE (norepinefrina) stimola rec. alfa 1 adrenergici della corteccia frontale, ↑ DA (dopamina) stimola rec. D2 nel nucleo accumbens (Nac). favorito atteggiamento cognitivo esplorativo e inducono a eliminare o controllare il fattore stressante fronteggiamento attivo efficace tramite una costosa strategia. Conduce a una stima di incontrollabilità NE torna a livelli basali, ↑ DA in mp-FC (corteccia prefrontale mediale), inibizione della DA tonica nel Nac Viene promosso disimpegno emotivo/motivazionale dall’obiettivo di rimuovere il fattore stressante strategia di fronteggiamento passivo

Rappresentazione schematica della risposta dell'organismo a un’incontrollabile/inevitabile esperienza stressante La tipica risposta dell‘organismo ad episodi isolati di stress acuto è di tipo adattativa per la propria “protezione” mentre lo stress cronico può portare ad una disregolazione dei mediatori ed esacerbare una sottostante malattia infiammatoria

Stress In base alla loro durata, i fattori di stress sono considerati acuti (minuti-ore) subacuti (< un mese) cronici (mesi-anni)

Stress acuti Eventi stressanti ripetitivi acuti (gli stessi o anche diversi) possono, con il tempo e intensità, avere effetti simili a quelli di un singolo fattore di stress a lungo termine. L’intensità dello stress, anche se acuto, può avere effetti più duraturi che possono sovrapporsi con un fattore di stress meno intenso che dura per un periodo di tempo più lungo.

Stress e incidenza di malattia allergica Uno stress psicologico materno è sempre più considerato come possibile responsabile di “programmazione” perinatale si verifica quando le caratteristiche dell’ambiente uterino influenzano lo sviluppo del feto, indipendentemente dalla suscettibilità genetica stress materno in gravidanza ↑ livelli intrauterini di ormoni dello stress (materno e fetale) ↑ il rischio di sviluppare allergie

PROGRAMMAZIONE PERINATALE L'esposizione prenatale allo stress e aeroallergeni (acari) può modulare il sistema immunitario del feto. Studiata associazione tra stress materno prenatale IgE totali nel sangue cordonale 403 bambini con basso reddito Prenatal negative life events increases cord blood IgE: interactions with dust mite allergen and maternal atopy. Peters, Allergy 2012;67:545

STRESS PRENATALI E IGE CORDONALI LO STUDIO Valutazione dello stress di donne in gravidanza, atopiche e non, tramite resoconto delle crisi familiari. Calcolo di uno score degli ambiti di vita negativi Valutazione degli allergeni dell’acaro della polvere nella camera delle donne in gravidanza (atopiche e non) Prenatal negative life events increases cord blood IgE: interactions with dust mite allergen and maternal atopy. Peters, Allergy 2012;67:545

Relazione IgE cordonali - n° di ambiti con eventi negativi in base alto o basso livello di antigene mamme non atopiche mamme atopiche associazione positiva stress - IgE è + forte nel gruppo ad alta esposizione agli acari. associazione positiva stress - IgE è + evidente nel “gruppo a basso allergene” Prenatal negative life events increases cord blood IgE: interactions with dust mite allergen and maternal atopy. Peters, Allergy 2012;67:545 17

Prenatal negative life events increases cord blood IgE: interactions with dust mite allergen and maternal atopy. Peters, Allergy 2012;67:545 Lo stress materno in gravidanza potrebbe influenzare lo sviluppo del sistema immunitario sia nei nati da madri atopiche che non atopiche Effetto sinergico di stress ed esposizione agli aeroallergeni  approccio di intervento multiplo per ridurre il rischio di malattia.

Higher stress between ages 6 and 18 months Stress cronico del caregiver ed espressione di IgE, proliferazione allergene indotta, profili citochinici in una coorte di bimbi predisposti ad atopia Wright RJ, J Allergy Clin Immunol. 2004; 113:1051–1057. OR for total IgE level >100 IU/mL 2 – 1 – Stress del caregiver misurato a intervalli di 2 mesi per i primi due aa di vita e poi una volta/aa (Perceived Stress Scale) Risposta dei linfociti T mitogeno-indotti allergene-specifici vs Dermatophagoides farinae a un’eta media di 2,1 aa 2.03 Higher stress between ages 6 and 18 months

Greater levels of caregiver perceived stress at 2 to 3 mo Parental stress as a predictor of wheezing in infancy: a prospective birth-cohort study. Wright RJ, Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165:358–365. RR for subsequent repeated wheeze among the children during the first 14 mo of life 2 – 1 – coorte di nascita geneticamente predisposta (n = 496). Lo stress percepito dal caregiver e il respiro sibilante nei bambini sono stati accertati bimestralmente a partire dal 2° o 3° mese di vita Follow-up nei primi 14 mesi di vita 1.4 Greater levels of caregiver perceived stress at 2 to 3 mo

Greater levels of caregiver perceived stress at 2 to 3 mo Parental stress as a predictor of wheezing in infancy: a prospective birth-cohort study. Wright RJ, Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165:358–365. RR for subsequent repeated wheeze among the children during the first 14 mo of life 2 – 1 – lo stress del caregiver prospetticamente prevedeva il respiro sibilante nei bambini, mentre il respiro sibilante non ha predetto lo stress successivo caregiver. 1.4 Greater levels of caregiver perceived stress at 2 to 3 mo

Greater levels of caregiver perceived stress at 2 to 3 mo Parental stress as a predictor of wheezing in infancy: a prospective birth-cohort study. Wright RJ, Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165:358–365. RR for subsequent repeated wheeze among the children during the first 14 mo of life 2 – 1 – L'effetto del caregiver-stress sul respiro sibilante nella prima infanzia era indipendente dal fumo e dall'allattamento al seno, dall'esposizione agli allergeni, peso alla nascita, e infezioni delle vie respiratorie inferiori. 1.4 Greater levels of caregiver perceived stress at 2 to 3 mo

Maternal depression related to infant’s wheezing Lefevre Pediat Allergy Immunol 2011;22:608 5.0 – 4.0 – 3.0 – 2.0 – 1.0 – 0.0 OR per wheezing grave 136 bimbi <36 mesi con wheezing vs controlli sani Test: State Trait Anxiety Inventory Beck Depression Inventory short form. 4.25 1 Lieve Moderata-Severa Depressione materna

Clarke DM, Kissane DW. Demoralization: its phenomenology and importance. Aust N Z J Psychiatry. 2002;36:733–742.

1.96 Stressful life events and the onset of asthma Lietzén ERJ 2011;37:1360 HR for new asthma onset 2 – 1 – Tra i 10 eventi di vita più stressanti:        - la malattia di un familiare,   - problemi coniugali, divorzio o separazione e   conflitti con un superiore sono stati associati con l'insorgenza dell'asma. 1.96 Esposizione a eventi di vita stressanti 25

La secrezione di catecolamine e di corticoidi secondaria alla attivazione indotta dallo stress sul sistema neuroendocrino e simpatico produce uno squilibrio Th1/Th2 a favore di una risposta Th2 mediata. Montoro J Investig Allergol Clin Immunol 2009;19, Suppl. 1: 40

Geometric mean of salivary cortisol (nmol/L) Salivary cortisol levels and allergy in children: The ALADDIN birth cohort. Stenius, JACI 2011;128:1335 Geometric mean of salivary cortisol (nmol/L) 15 – 10 – 05 – Campioni salivari per il livello di cortisolo a 6 mesi in 3 occasioni in 1 giornata. 203 bambini. I campioni di sangue a 6, 12 e 24 mesi di IgE specifiche. 11.7 5.1 2.9 Morning Afternoon Evening 27

Salivary cortisol levels and allergy in children: The ALADDIN birth cohort. Stenius, JACI 2011;128:1335 OR e IC 95% per la sensibilizzazione allergica e malattie allergie legate durante i primi 2 anni in relazione al livello di cortisolo nella saliva a 6 mesi di età in diversi momenti del giorno stesso. 28

Salivary cortisol levels and allergy in children: The ALADDIN birth cohort. Stenius, JACI 2011;128:1335 Una associazione tra lo stress pre-e post-natale e successivo sviluppo di malattie allergiche è stato indicato in precedenza ... 29

Salivary cortisol levels and allergy in children: The ALADDIN birth cohort. Stenius, JACI 2011;128:1335 OR and 95% CI for allergic sensitization and allergy-related disease during the first 2 yrs in relation to the saliva cortisol level in 6 mo-olds at different time points of the same day. ... Inoltre, è stato dimostrato che i neonati predisposti a malattie allergiche hanno livelli elevati di cortisolo prima dell'insorgenza della malattia. 30

Stress and acquired glucocorticoid resistance: A relationship hanging in the balance. Wright R JACI 2009;123:831 Questo in parte può essere mediato attraverso la downregulation del gene codificante per l'espressione del recettore glucocorticoide Miller G, Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:5496 stress psicologico cronico attivazione prolungata dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e del sistema simpatico-midollare surrenale una risposta controregolatoria dei linfociti stimolati Down-regulation dell'espressione, funzione, o entrambi dei recettori glucocorticoidi, che porta alla funzionale resistenza ai glucocorticoidi. Miller GE, Health Psychol 2002;21:531.

Stress

DEPRESSION SYMPTOMS AND SUBSTANCE ABUSE IN ADOLESCENTS WITH ASTHMA Bender Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 99: 319 OF THE ASTHMATIC ADOLESCENTS REPORTING SUICIDAL IDEATION 70 – 60 – 50 – 40 – 30 – 20 – 10 – 67% 13,917 studenti da 159 scuole 40% 12% SMOKING CIGARETTE SMOKING MARIJUANA COCAINE

RISULTATI DI VISITE DOMICILIARI A BAMBINI CON ASMA DIFFICILE 60 – 50 – 40 – 30 – 20 – 10 – % BIMBI CON ASMA DIFFICILE 46 Pz (5-17 anni) 56% 45% 33% 30% referred to psychologists poor adherence passive smoking Exposed to pets to which they were sensitive RESULTS OF NURSE-LED HOME VISITS FOR CHILDREN WITH DIFFICULT ASTHMA Bracken Thorax 2007;62(Suppl 111):A21 34 34

OR for depressive symptoms in girls with Depression is more common in girls with nonatopic asthma Bahreinian CHEST 2011;140:1138 OR for depressive symptoms in girls with 3 – 2 – 1 – 2.84 Children’s Depression Inventory-Short Form. 431 bambini, età tra 11 a 14 anni (136 con asma e 295 senza asma). 1.10 Non atopic Atopic Asthma

Psychologic Distress and Maladaptive Coping Styles in Patients With Severe vs Moderate Asthma Lavoie CHEST 2010;137:1324 I pazienti con asma grave riportano: - Peggior disfunzione cognitiva (p <0.01). - Maggiore ansia-tensione (P <0,05). - Peggior coping emotivo (maggiore apprensione sulla malattia (P <0,01) e sensibilità al dolore (P <0,01). - Pessimismo futuro (P <0,01), la fragilità nel gestire il problema acuto (P <0,01), scarsa compliance (P <0,05). 84 pazienti con asma severo (n=42) e moderato (n=42).

Anxiety is more common in children with asthma Vuillermin Arch Dis Chil 2010;95:624 Mean SCAS child score 25 – 20 – 15 – 10 – 5 – p<0.001 Questionario scritto di Spence Children's Anxiety Scale (SCAS). 205 bambini con asma e 410 controlli. 23.1 18.3 ASTHMATIC CONTROLS

Beginning school with asthma independently predicts low achievement in a prospective cohort of children Liberty CHEST 2010;138:1349 presenza di problemi di salute concomitanti (per es. deprivazione di sonno, rinite, BMI elevato), controllo dell'asma, effetti di farmaci fattori psicosociali. I motivi possibili di basso successo nei bambini con asma

EVENTI DI VITA STRESSANTI E ASMA NELL’ADOLESCENTE % CHILDREN REPORTING 80 – 70 – 60 – 50 – 40 – 30 – 20 – 10 – asma auto-riferito 2026 studenti provenienti da 34 scuole di Chicago. valutati 15 differenti eventi di vita 77% 15.5% LIFE EVENTS ASTHMA Turyk Pediatr Allergy Immunol 2008;19:255 39

EVENTI DI VITA STRESSANTI E ASMA NELL’ADOLESCENTE 2.0 – 1.5 – 1.0 – 0.5 – 0R FOR ASTHMA asma auto-riferito 2026 studenti provenienti da 34 scuole di Chicago valutati 15 differenti eventi di vita 1.92 1.44 2-3 >3 N° OF STRESSFUL EVENTS Turyk Pediatr Allergy Immunol 2008;19:255 40

EVENTI DI VITA STRESSANTI E ASMA NELL’ADOLESCENTE Eventi famiglia/relazioni: Perdita del lavoro in famiglia Divorzio, separazione o nuovo matrimonio dei genitori Nascita di un fratello o di una sorella Grave malattia di un membro della famiglia Essere lasciati dal ragazzo/a Morte di un amico o un familiare Eventi a scuola Sospensione o l'espulsione dalla scuola Cambio di scuola Perdita di un anno scolastico Eventi violenti Abuso sessuale Pugnalata o sparo Uccisione di un membro della famiglia Problemi correlati a gangs Arresto o conflitto con la polizia    Lotta fisica Turyk Pediatr Allergy Immunol 2008;19:255 41

Stress legato al lavoro, incapacità di rilassarsi dopo il lavoro e rischio di asma in età adulta Risk Ratios (RRs) for asthma 2 – 1 – 2 – 1 – Per ogni aumento di una DS nello stress lavorativo e incapacità di rilassarsi, il rischio di asma aumenta del 40% circa 1.46 1.39 INABILITY TO RELAX WORK STRESS WORK STRESS Loebroks Allergy 2010;65:1298 42

55 modi per rilassarsi dopo il lavoro Vai a dormire. Fai un bagno, immergiti in una vasca idromassaggio o rilassati in un bagno turco. Indossa i tuoi vestiti più comodi Ascolta musica rilassante. Cucina una delle tue ricette preferite per la cena. Vai a fare una passeggiata in un parco o fai una breve escursione. Mettiti d’impegno e vai a fare una corsa. Pratica uno sport con gli amici come frisbee, golf, calcio o basket. Prova lo yoga o fare alcuni esercizi dolci. Visita Oprah.com per i podcast di meditazione guidata. Accendi candele profumate. Guarda vecchi album di foto. Scrivi nel tuo diario, sfoglia riviste d’arte o fai un collage. Scambia massaggi con il vostro partner. Lavora a maglia, uncinetto o fai del cucito. Cucina cup cakes o muffin. http://workawesome.com/general/ways-to-relax-after-work/ 44

55 modi per rilassarsi dopo il lavoro Gioca con i tuoi figli (se sei un genitore). Rifugiati in un grande romanzo. Fai un giro in bicicletta. Canta con il karaoke. Coccola il tuo gatto o gioca con il tuo cane. Fai relax in piscina con una rivista. Gioca a tennis o squash. Trascorri del tempo a fare giardinaggio. Siediti sul tuo portico e guarda il mondo che passa. Pensa all’elenco di cose da fare prima di morire Riordina, pulisci e rendi il tuo spazio di vita più confortevole possibile. Inizia a pianificare una vacanza. Guarda le vetrine di negozi in una zona nuova della città. Suona uno strumento musicale. Parla con la tua famiglia. 45

55 modi per rilassarsi dopo il lavoro Invita un amico a giocare ai video games. Vai a ballare. Gioca a biliardo o shuffle board. Nuota. Costruisci la tua comunità con un blog. Inizia un corso d'arte o un corso di ceramica. Fai una collana di perle con pezzi di gioielli. Esci dagli schemi e fai un regalo di Natale per qualcuno speciale. Prega. Scrivi una lettera o invia un biglietto ... solo perché. Invia un mucchio di foto di te a tuo nonno o un parente anziano in modo che sappia quello che hai combinato. Fai una tazza di tè o riscalda un po‘ di sidro caldo di mele. Goditi alcuni respiri profondi. Siediti tranquillamente sulla spiaggia, sulla riva di un lago o di un torrente. 46

55 modi per rilassarsi dopo il lavoro Gusta un pasto in un bar locale o pub. Fai progetti per il fine settimana. Sfida un amico a una partita di football o giocare a bowling. Riprendi il passatempo d'infanzia preferito. Fai volontariato. Chiama il tuo amico più divertente. Scarica l’adrenalina con una lezione di kickboxing o spinning. Fai un pic-nic. Guarda il tramonto. Vi è una vasta scelta! 47

il mio Gatto 48

School examinations enhance airway inflammation to antigen challenge. Liu LY, Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165:1062–1067. Effect of final examination on subjects’ anxiety and depression. Challenge antigene vie respiratorie 20 studenti universitari con asma lieve sia durante la fase di bassa tensione (metà semestre o due settimane post esame finale) e una fase di stress (settimana esame finale).

School examinations enhance airway inflammation to antigen challenge. Liu LY, Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165:1062–1067. % Eosinofili nell'espettorato sia in entrambi gli stress (caselle diagonali tratteggiate) sia nelle fasi a bassa tensione (scatole aperte) al basale e 6 e 24 ore e 7 giorni postantigen challenge. **p <0.01, versus baseline; †p 0<.05, ‡p <0.01, stress versus low-stress.

prevalence of ever having physician-diagnosed AD by 2-yr-olds Prediction of atopic dermatitis in 2-yr-old children by cord blood IgE, genetic polymorphisms in cytokine genes, and maternal mentality during pregnancy. Wen HJ, Pediatr Allergy Immunol. 2011;22:695-703. prevalence of ever having physician-diagnosed AD by 2-yr-olds 1264 coppie madre-bambino sono state reclutate per partecipare ad uno studio di coorte di nascita. Questionario prenatale per raccogliere la storia familiare, condizioni gestazionali materne e della mentalità, le esposizioni ambientali. Interviste telefoniche a 6 mesi e 2 anni di età 60 - 50 – 40 – 30 – 20 – 10 – 5.9%

high maternal emotional stress during pregnancy Prediction of atopic dermatitis in 2-yr-old children by cord blood IgE, genetic polymorphisms in cytokine genes, and maternal mentality during pregnancy. Wen HJ, Pediatr Allergy Immunol. 2011;22:695-703. 3 – 2 – 1 – OR for AD at 2 yrs of age 2.3 p<0.05 high maternal emotional stress during pregnancy

Increased cord blood NGF in patients Neuro-mediators as predictors of paediatric atopic dermatitis. Wang IJ, Clin Exp Allergy. 2008;38:1302-8. Increased cord blood NGF in patients with intrinsic AD (ADi) and extrinsic AD (ADe) compared with no AD patients. Plasma materno, cordonale e questionari sono stati raccolti al momento della nascita. Nerve growth factor (NGF) e peptide intestinale vaso-attivo (VIP) per predire AD pediatrica. 40 casi disponibili di AD, appaiati a 80 controlli non affetti scelti da questa coorte. P = 0.001

Toyoda M, Br J Dermatol 2002;147:71-9. Nerve growth factor and substance P are useful plasma markers of disease activity in atopic dermatitis. Toyoda M, Br J Dermatol 2002;147:71-9. Plasma levels of (a) nerve growth factor (NGF) and (b) substance P (SP) in patients with atopic dermatitis (AD) in each grade of disease severity

Relazione tra comportamento e asma in bambini con DA Mean behavior problem scores for children with no asthma and for those with asthma onset before and after 35 months. Questionnaire di screening comportamentale, prospettico, da 35 a 53 mesi in bimbi con DA 150 hanno sviluppato asma a 53 m, 115 no Stevenson J. Psychosom Med. 2003;65:971–975

Mean behavior problem scores for children Relationship between behavior and asthma in children with atopic dermatitis. Stevenson J. Psychosom Med. 2003;65:971–975 Mean behavior problem scores for children with no asthma and for those with asthma onset before and after 35 months. La presenza di problemi di comportamento dovrebbe allertare i medici poiché il bambino ha > rischio di transizione DA all'asma.

Central processing of pruritus. Paus R, J Clin Invest 2006;116:1174 È il cervello che prude, non la pelle!!!! ACC, anterior cingulate cortex OrbitoF, orbitofrontal cortex; PF, prefrontal cortex; PMA, premotor area; PAG, periaqueductal gray SI, SII, primary and secondary somatosensory cortices SMA, supplementary motor area;

Neuropeptides in the skin of patients with atopic dermatitis. Ostlere LS, Clin Exp Dermatol. 1995;20:462–467 stress Diversi neuropeptidi che sono stati identificati nella pelle umana sono potenti induttori di vasodilatazione e possono indurre prurito: Sostanza P (SP), Peptide calcitonina gene-related (CGRP) Polipeptide vasoattivo intestinale (VIP) graffi e sudorazione Esacerbazione di DA

Stress: meccanismi di prurito stress-indotto Attivazione del sistema psico-neuroendocrino, Fjellner B, Acta Derm Venereol 1985;65:504–508. Fjellner B, Acta Derm Venereol 1985;65:199–205. Aumentato rilascio dei mediatori pruritogenici dalle mast cells, Singh LK, Brain Behav Immun 1999;13:225–239. Aumento responsivo delle IgE, eosinofili ematici, IFN-γ and IL-4, Buske-Kirschbaum A, J Neuroimmunol 2002;129:161–167. Risposta vasodilatatoria e incremento della temperatura corporea in seguito allo emotional stress. Munzel K, Hautarzt 1990;41:606–611. Graham DT, J Lab Clin Med 1953;42:238–254. Buddenkotte J, Allergy. 2010;65:805-21.

Psychological stress perturbs epidermal permeability barrier homeostasis: Implications for the pathogenesis of stress-associated skin disorders. Garg A, Arch Dermatol 2001;137:53–59 permeability barrier recovery kinetics after barrier disruption by cellophane tape stripping, 27 studenti di medicina senza malattie della pelle coesistente. Funzione di barriera valutata durante gli esami finali e alle minori occasioni di stress dopo il ritorno dalle vacanze invernali increasing psychological stress

Stress-induced changes in skin barrier function in healthy women Stress-induced changes in skin barrier function in healthy women. Altemus M, J Invest Dermatol 2001;117:309–317 25 donne 3 diversi fattori di stress: - lo stress psicologico durante un’intervista, la privazione del sonno e l'esercizio fisico, - perdita transepidermica dell'acqua, il recupero della funzione barriera della pelle, e contenuto di acqua dello strato corneo (conduttanza cutanea). Interview stress, but not sleep deprivation or exercise, increased basal facial TEWL. *p<0.05.

Life time prevalence of atopic dermatitis at age 4 years ATOPIC ECZEMA IN CHILDREN: ANOTHER HARMFUL SEQUEL OF DIVORCE Bockelbrink Allergy 2006; 61: 1397 I genitori di 2.420 partecipanti di una coorte di nascita Informazioni su eventi di vita Prevalenza di AE fino all'età di 4 anni Life time prevalence of atopic dermatitis at age 4 years 30 – 25 – 20 – 15 – 10 – 5 – 21.4 %

Life time prevalence of atopic dermatitis at age 4 years ATOPIC ECZEMA IN CHILDREN: ANOTHER HARMFUL SEQUEL OF DIVORCE Bockelbrink Allergy 2006; 61: 1397 Life time prevalence of atopic dermatitis at age 4 years 30 – 25 – 20 – 15 – 10 – 5 – OD per AD in caso di divorzio / separazione nei primi 2 anni di vita = 1,78, tra i 3 e 3 anni di vita = 3.59 21.4 %

Life time prevalence of atopic dermatitis at age 4 years ATOPIC ECZEMA IN CHILDREN: ANOTHER HARMFUL SEQUEL OF DIVORCE Bockelbrink Allergy 2006; 61: 1397 Life time prevalence of atopic dermatitis at age 4 years 30 – 25 – 20 – 15 – 10 – 5 – OD per AD in caso di morte di un numero di famiglia nei primi 2 anni = 0,66 tra 2-3 anni = 0,44 21.4 %

Life time prevalence of atopic dermatitis at age 4 years ATOPIC ECZEMA IN CHILDREN: ANOTHER HARMFUL SEQUEL OF DIVORCE Bockelbrink Allergy 2006; 61: 1397 Life time prevalence of atopic dermatitis at age 4 years 30 – 25 – 20 – 15 – 10 – 5 – È confermato che lo stress può portare ad un aggravamento dei sintomi di asma e eczema atopico. 21.4 %

Life time prevalence of atopic dermatitis at age 4 years ATOPIC ECZEMA IN CHILDREN: ANOTHER HARMFUL SEQUEL OF DIVORCE Bockelbrink Allergy 2006; 61: 1397 Life time prevalence of atopic dermatitis at age 4 years 30 – 25 – 20 – 15 – 10 – 5 – Anche in uno studio finlandese un'associazione tra eventi precedenti e malattie atopiche è stata trovata solo per i conflitti familiari o personali, incluso il divorzio dei genitori, ma non per grave malattia o morte di un membro della famiglia. Kilpelainen Clin Exp. Allergy 2002; 32: 256 21.4 %

Esacerbazione indotta da stress di esistente malattie allergiche effetti dello stress psicologico sull’attività di malattia in pazienti allergici Osservazioni cliniche Supportato da Studi hanno dimostrato che le reazioni allergiche possono essere modulate dall’umore e dallo stress psicologico.

Psychosocial factors and incident asthma hospital admissions in the EPIC-Norfolk cohort study. Wainwright NW, Allergy 2007; 62:554–560. Totale di 686 ricoveri ospedalieri per asma 20 854 partecipanti (41-80 anni) funzionamento fisico, storia di disturbo dell'umore avversità sociale sostegno sociale. disturbi dell'umore attuali, circostanze avverse nell'infanzia,  impatto degli eventi di vita vissuta durante l'età adulta supporto negativo percepito da una stretta confidente, aumento dei tassi di ricovero ospedaliero

aumento dei tassi di ricovero ospedaliero Psychosocial factors and incident asthma hospital admissions in the EPIC-Norfolk cohort study. Wainwright NW, Allergy 2007; 62:554–560. Totale di 686 ricoveri ospedalieri per asma disturbi dell'umore attuali, circostanze avverse nell'infanzia,  impatto degli eventi di vita vissuta durante l'età adulta supporto negativo percepito da una stretta confidente, indipendente da età, sesso, indicatori di status socio-economico, sanitario funzionale fisico, e l'obesità. aumento dei tassi di ricovero ospedaliero

Asthma-related hospitalizations per month Exposure to community violence is associated with asthma hospitalizations and emergency department visits Apter JACI 2010;126:552 L'esposizione alla violenza di comunità (ECV). Esiti sanitari correlati all'asma in adulti (n = 397). 26 settimane di studio. In patients exposed to violence OR for 3.0 – 2.5 – 2.0 – 1.5 – 1.0 – 0.5 – 0.0 2.49 2.27 Asthma-related ED visits per month Asthma-related hospitalizations per month 70

What causes worsening of eczema. A systemic review. Langan SM What causes worsening of eczema? A systemic review. Langan SM. Williams HC. Br J Dermatol. 2006;155:505-514. Collettivamente, questi studi forniscono prove che: - alcuni alimenti, - acari della polvere, - stress e - fattori stagionali sono cause rilevanti di peggioramento in alcuni sottogruppi con eczema. Nessuna buona prova potrebbe essere trovata a sostenere il ruolo di detergenti, tessuti e sostanze irritanti nel causare un peggioramento di eczema. Medline dal 1966 fino al 20 aprile 2005 I ruoli di: - prodotti alimentari (13 studi), - acari della polvere (tre), - altri aeroallergeni (due), - stagionalità (due), - infezioni batteriche (uno), - tessile (tre), - detergenti (uno), - luce solare (uno) - lo stress (due)

81% Fattori scatenanti aggravanti la percezione del prurito in DA Stress È stato da molto compreso come sia lo stress acuto e lo stress psico-emotivo cronico possano scatenare o modulare prurito. Griesemer RD. Emotionally triggered disease in a dermatological practice. Psychatr Ann 1978;8:49–56. Niemeier V, Observations during an itch-inducing lecture. Dermatol Psychosom 2000;1:15–18. Fjellner B, Arnetz BB. Psychological predictors of pruritus during mental stress. Acta Derm Venereol 1985;65:504–508. Fjellner B, Pruritus during standardized mental stress. Relationship to psychoneuroendocrine and metabolic parameters. Acta Derm Venereol 1985;65:199–205. Gupta MA, Depression modulates pruritus perception: a study of pruritus in psoriasis, atopic dermatitis, and chronic idiopathic urticaria. Psychosom Med 1994;56:36–40. Cormia FE. Experimental histamine pruritus. I. Influence of physical and psychological factors on threshold reactivity. J Invest Dermatol 1952;19:21–34. 81% dei pazienti da AD attribuiscono allo stress emotivo l’aggravarsi del loro prurito. Wahlgren CF. Allergy 1992;47(2 Pt 1):65–75. Buddenkotte J, Allergy. 2010;65:805-21.

Fattori scatenanti aggravanti la percezione del prurito in DA L'esperienza di un maggiore prurito negli eventi stressanti potrebbe portare a prurito condizionato nei pazienti con AD, che in tal modo potrebbe cedere il passo ad un circolo vizioso di aggravamento e di perpetuazione di stress indotto prurito. Stress Buddenkotte J, Allergy. 2010;65:805-21.

Fattori scatenanti aggravanti la percezione del prurito in DA Stress Studi su animali hanno dimostrato che la omeostasi della barriera epidermica e l’integrità dello strato corneo sono influenzate dalla psicoemotività Lo stress porta alla ridotta formazione di corpi lamellari e della secrezione per la diminuzione della produzione dei corneodesmosomi. Choi EH, J Invest Dermatol 2005; 124:587-595. E’ ben noto come lo stress psicologico possa provocare ed esasperare le alterazioni cutanee della dermatite atopica. Rostenberg A Jr: The role of psychogenic factors in skin diseases. Arch Dermatol 1960:81:81–86. Gupta MA, Gupta AK: Psychodermatology: An update. J Am Acad Dermatol 1996;34:1030–1046 Tausk FA, Nousari H: Stress and the skin. Arch Dermatol 2001;137:78–82. Buddenkotte J, Allergy. 2010;65:805-21.

Infant-onset eczema in relation to mental health problems at age 10 years: Results from a prospective birth cohort study (German Infant Nutrition Intervention plus) Schmitt JACI 2010;125:404 In children with infant-onset eczema OR for La forza dell'associazione tra eczema e problemi emotivi all'età di 10 anni aumenta con l'aumentare della persistenza eczema 2.0 – 1.5 – 1.0 – 0.5 – 1.62 1.49 1.31 P=0.005 P<0.001 P=0.08 emotional symptoms conduct problems possible/probable mental health problems 75

OR for hyperactivity/inattention at 10 years of age Infant eczema, infant sleeping problems, and mental health at 10 years of age: the prospective birth cohort study LISAplus Schmitt, Allergy 2011;66:404–411 OR for hyperactivity/inattention at 10 years of age 2.0 – 1.5 – 1.0 – 0.5 – Eczema infantile (entro i primi 2 anni di età), Problemi di sonno infantile (entro i primi 2 anni di età), Il rischio di problemi di salute mentale a 10 anni di età, Coorte di nascita 1658 neonati, follow up fino all'età di 10 anni 1.78 children with infant eczema 76

eczema with concurrent sleeping problems Infant eczema, infant sleeping problems, and mental health at 10 years of age: the prospective birth cohort study LISAplus Schmitt, Allergy 2011;66:404–411 5 - 4 - 3 – 2 – 1 – At age 10 years OR for Eczema infantile con problemi di sonno concomitanti sembra essere un fattore di rischio per lo sviluppo di problemi di salute mentale. emotional problems conduct problems 3.03 2.63 eczema with concurrent sleeping problems 77

26% Depression, anxiety and dermatologic quality of life in adolescents with atopic dermatitis Slattery JACI 2011;128:668 % b. con disturbi d’ansia 30 – 20 – 10 – 136 adolescenti, età media 14,7 anni con AD. Indice SCORAD. Children’s Depression Inventory and the Multidimensional Anxiety Scale for Children 26% Disturbi di ansia sociale erano i più comuni (14%) 6% 3% AD Community estimates

Lawson V, Br J Dermatol. 1998;138:107-13. The family impact of childhood atopic dermatitis: the Dermatitis Family Impact Questionnaire. Lawson V, Br J Dermatol. 1998;138:107-13. relationship between severity of childhood AD and severity of disturbance in the family Sono state condotte interviste qualitative con 34 famiglie con identificazione di 11 aree problematiche di base.

PERCHE’ I PAZIENTI CON DA RIFIUTANO DI APPLICARE LO STEROIDE TOPICO % pz che non usa lo steroide topico 100 – 90 – 80 – 70 – 60 – 50 – 40 – 30 – 20 – 10 – Questionario, 1558 pz, 18 centri (clinica o ospedale) e 11 gruppi di self-help in Giappone 84% Effetti avversi e sensazione di inefficacia sono risultati più comuni tra i non utilizzatori di steroidi. Why do patients with atopic dermatitis refuse to apply topical corticosteroids. Fukaya M. Dermatology 2000;201:242–5.

Psychosocial factors and adherence to treatment advice in childhood atopic dermatitis. Ohya Y, J Invest Dermatol 2001;117:852–7. Il più forte predittore di aderenza al trattamento di cura della pelle è:   1) una buona relazione medico-paziente (la madre), seguito da 2) la gravità della malattia, come è percepita dalla madre. 3) la cooperazione del marito. 258 madri di bimbi con dermatite atopica Questionario compilato autonomamente con domande di aderenza e psicosociali

Ohya Y, J Invest Dermatol 2001;117:852–7. FATTORI PSICOSOCIALI E ADERENZA AL TRATTAMENTO IN BIMBI CON DERMATITE ATOPICA 4) sorprendentemente, l’ansia della madre sullo steroide topico non ha avuto influenza significativa sull’utilizzo dichiarato di steroide topico o sulla non aderenza al trattamento Questa può esser superata da una migliore relazione medico-paziente (madre) 258 madri di bimbi con dermatite atopica Questionario compilato autonomamente con domande di aderenza e psicosociali Ohya Y, J Invest Dermatol 2001;117:852–7.

Ring J, J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Sep;26(9):1176-93 COUNSELLING PSICOSOMATICO (CP) Linee guida per il trattamento della DA Il CP, inclusi gli approcci psicoterapeutici e le tecniche comportamentali, può essere un’utile procedura adiuvante nella gestione dei pz con eczema. Approcci psicoterapeutici individuali possono essere utili nei singoli casi. Interventi psicologici e psicosomatici sono parte essenziale e utile dei programmi educazionali. Ring J, J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Sep;26(9):1176-93

L’obiettivo dell’educazione del pz dovrebbe essere DIAGNOSI E TRATTAMENTO DELLA DA NEI BAMBINI E NEGLI ADULTI: Accademia Europea di Allergologia e Immunologia Clinica/ Accademia Americana di Allergia, Asma e Immunologia/PRACTALL Consensus Report JACI 2006;118:152 EDUCAZIONE L’obiettivo dell’educazione del pz dovrebbe essere rendere il pz in grado di vivere con la DA nel caso di bimbi piccoli, creare un caregiver che possa collaborare col medico per gestire la malattia l’educazione per rinforzare la conoscenza della malattia il miglioramento psicologico nella percezione della malattia la modifica del comportamento di grattamento insieme con il trattamento quotidiano regolare, hanno condotto a una migliore cura della cute. 84

GESTIONE DEL PRURITO NELLA DA Nella preoccupazione di una efficace soppressione del prurito, diversi livelli devono essere considerati: I pz con prurigo nodularis o lichen simplex associato a DA, spesso sviluppano un comportamento automatico di grattamento. Questi pazienti necessitano di un’educazione per controllare il prurito. Può essere utilizzato il trattamento comportamentale ‘habit reversal’ (controcondizionamento). In primis, i pazienti divengono consapevoli del loro comportamento di grattamento contando i movimenti di grattamento . In un secondo step, apprendono un nuovo comportamento di reagire agli impulsi di grattamento. Melin L, Br J Dermatol 1986;115:467–474. Il danno cutaneo da grattamento causato da movimenti di grattamento notturno può essere ridotto con l’utilizzo di guanti di cotone. Uno studio controllato ha dimostrato che anche esercizi fisici o giochi con la palla, possano insegnare ai pazienti a far fronte agli attacchi di prurito Buddenkotte J, Allergy. 2010;65:805-21.

Counselling psicologico per la madre Le madri di pz con eczema con informazioni carenti e sfiducia nel trattamento si sentiranno incapaci, svilupperanno sensi di colpa, saranno predisposte alla depressione e diverranno iperprotettive, e quindi svilupperanno un evitamento cognitivo* (RUMINAZIONE). L’unità familiare diventa disfunzionale, così questi bimbi sviluppano un comportamento di “bambino dominante” con narcisismo e stigmatizzazione, mentre di contro la madre diverrà sempre più sottomessa. *Evitare di prendere coscienza 86

GESTIONE DEL PRURITO NELLA D.A. Nei pazienti con prurigo nodularis o lichen simplex associati a DA , spesso si sviluppano comportamenti di grattamento automatico. Questi pazienti necessitano educazione al controllo di comportamenti di grattamento Può essere utilizzato il trattamento comportamentale ‘habit reversal’ (controcondizionamento). In primis, i pazienti divengono consapevoli del loro comportamento di grattamento contando i movimenti di grattamento . In un secondo step, apprendono un nuovo modo di reagire agli impulsi di grattamento. Melin L, Br J Dermatol 1986;115:467–474. Buddenkotte J, Allergy. 2010;65:805-21.

(controcondizionamento) ‘habit reversal’ (controcondizionamento) Terapia del prurito

IL CONTROCONDIZIONAMENTO NEL CICLO PRURITO-GRATTAMENTO ASSOCIATO A CONDIZIONI PRURIGINOSE DELLA CUTE L’abitudine (habit) è un pattern di comportamento ricorrente, spesso subconscio o automatico, che si acquisisce tramite la ripetizione frequente. Il controcondizionamento (habit reversal therapy) mira a modificare questi comportamenti. La gestione del prurito (sensazione) richiede un intervento medico Comunque, la gestione del comportamento di grattamento (azione) richiede un approccio psicologico. Habit reversal training for the itch-scratch cycle associated with pruritic skin conditions.Grillo M, Dermatol Nurs. 2007;19:243-8.

TERAPIA COMPORTAMENTALE DEL GRATTAMENTO NEI PAZIENTI CON DA + 17 pz con DA Controcondizionamento + idrocortisone topico versus solo idrocortisone Il prurito è una sensazione, il grattamento un comportamento Entrambi i gruppi sono migliorati, ma il gruppo sottoposto a terapia comportamentale è migliorato significativamente di più È stata trovata una forte correlazione tra riduzione del grattamento e miglioramento dello stato della cute. Behavioural treatment of scratching in patients with atopic dermatitis. Melin L, Br J Dermatol 1986;115:467–474.

EFFETTO DELLA TERAPIA COMBINATA STEROIDE TOPICO-CONTROCONDIZIONAMENTO NEI PZ CON DA Tp comportamentale chiamata controcondizionamento + crema steroidea potente e debole, versus solo creme Pz randomizzati in 4 gruppi, che hanno ricevuto 2 diversi regimi di creme + controcondizionamento Condizione della pelle migliorata in tutti e 4 gruppi, ma significativamente di più nei gruppi- controcondizionamento. Forte correlazione tra riduzione grattamento e miglioramento nello stato della cute The effect of combined topical steroid and habit reversal treatment in patients with atopic dermatitis. Noren P, Br J Dermatol 1989; 121: 359–366.

Counselling psicosomatico La Terapia comportamentale contro il prurito ha mostrato un significativo miglioramento dei sintomi a un anno. Il counselling psicosomatico e psicoeducativo, in particolare le tecniche di rilassamento e i programmi terapeutici, sono parte dei diversi programmi educazionali usati nella DA. Diversi programmi di training psicologico includono le tecniche di rilassamento, il controcondizionamento, il comportamento di coping, il miglioramento dell’autocontrollo in particolare per interrompere il circolo prurito-grattamento. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) Part II. Ring J, J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Sep;26(9):1176-93

Resilience in low-socioeconomic-status children with asthma: adaptations to stress. Chen, JACI 2011;128:970 Background: Un basso status socio-economico (SES) è un forte predittore di molti problemi di salute, tra cui l’asma, tuttavia, non è chiaro perchè alcuni pazienti sfidino questa tendenza esibendo un buon controllo dell'asma pur vivendo in ambienti avversi. obiettivo: testare se una caratteristica psicologica, la strategia “shift-and-persist” (affrontare eventi stressanti riformandoli positivamente, e persistere in pensieri ottimistici sul futuro), protegge i bimbi di basso SES con asma. 93

RESILIENZA Resilienza [dal lat. resiliens, genit. resilientis, part. pres. di resilire "saltare indietro, rimbalzare"]  in psicologia, la RESILIENZA viene vista come la capacità dell'uomo di affrontare le avversità della vita, di superarle e di uscirne rinforzato e addirittura trasformato positivamente

Resilience in low-socioeconomic-status children with asthma: adaptations to stress. Chen, JACI 2011;128:970 Psychological resilience is an individual's tendency to cope with stress and adversity

“Come giudichi la tua influenza personale sulle modifiche dell’asma?” Più elevato rischio di scarso controllo “Non ho assolutamente influenza sul cambiamento dell’asma” “il cambiamento dipende solo da me”. Asthma patients' perception of their ability to influence disease control and management Laforest Ann Allergy Asthma Immunol 2009;102:378

Psychological Stress: A Social Pollutant That May Enhance Environmental Risk Wright AJRCCM 2012;184:752 I fattori psicologici influenzano la programmazione dei processi infiammatori neuroendocrini, SN autonomo e immune implicati nello sviluppo delle vie respiratorie. Lo stress psicologico è concettualizzato come un inquinante sociale che, quando "respirato" nel corpo, distrugge i sistemi biologici che si sovrappongono con quelli alterati da agenti inquinanti fisici e sostanze tossiche (ad esempio, processi infiammatori e immunitari non immune). Sotto stress, i sistemi fisiologici possono operare a livelli superiori o inferiori rispetto alle normali condizioni omeostatiche. Un controllo alterato dei sistemi di stress (ad esempio, asse ipotalamo-ipofisi-surrene [hPa], sistema nervoso autonomo) può modulare la funzione immunitaria con un aumento della infiammazione delle vie aeree, il rimodellamento, e alterata reattività delle vie aeree.

aumenta la probabilità di patologia indotta dallo stress ossidativo PSYCHOLOGICAL STRESS AND OXIDATIVE STRESS The impact of stress on the development and expression of atopy. Wright RJ Curr Opin All Clin Immunol 2004;5:23-9 Stress psicologico Proprietà pro-ossidanti aumento processi ossidativi aumenta la probabilità di patologia indotta dallo stress ossidativo

Paradigma delle malattie Stress-Allergiche L’allostasi è il processo di raggiungere la stabilità (o omeostasi) tramite una modifica fisiologica o comportamentale. Ciò può essere attuato tramite un’alterazione dell’asse ipotalamo ipofisi surrene, il sistema nervoso autonomo, le citochine, o tramite altri sistemi, ed è generalmente adattabile nel breve termine. L’allostasi è essenziale per mantenere un’autosufficienza interna al variare delle condizioni. Dave ND, Immunol Allergy Clin North Am. 2011;31:55–68.

Conclusioni L’atopia è stata concettualizzata come un’epidemia di immunità disregolata.Umetsu DT, Nat Immunol 2002; 3:715–720, Buske-Kirschbaum A, Psychother Psychosom 2001; 70:6–16. Si ritiene che gli ormoni e i neuropeptidi rilasciati in circolo quando gli individui sperimentano stress siano coinvolti nel regolare sia il sistema immuno-mediato che i processi infiammatori neurogenici. Nel far fronte a uno stess cronico si può realizzare una disregolazione dei normali meccanismi omeostatici nervosi, endocrini e immunologici, che portano ad un’espressione di malattia cronica. Wright Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:23