PATOGENESI delle CHERATOSI ATTINICHE Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

Le cheratosi attiniche risultano da una complessa sequenza di eventi che inizia con la esposizione alla luce ultravioletta solare

la prevalenza è correlata all'età e a segni di esposizione solare continuativa ( elastosi e lentigo )

Cheratosi attiniche fattori di interazione tra radiazione solare e cute

– diminuzione della capacità di riparazione delle alterazioni dannose UV - danno del DNA dei cheratinociti – diminuzione della capacità di riparazione delle alterazioni dannose -diminuzione della immunità locale

e altri radicali liberi UV az. indiretta produzione di ROS e altri radicali liberi az. diretta

UV assorbita da fotorecettori endogeni cromofori NADH-NADPH, riboflavine, citocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche basi del DNA UCA, etc

UV Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido) riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti ossidazione di lipidi e proteine alterazioni geniche

  La maggior parte delle lesioni del DNA UV-indotte sono riparate ma possono risultare mutazioni

Molte cellule in cui si è verificato il danno continuano a crescere e a dividersi e mostrano cheratinizzazione disordinata che corrisponde alla comparsa clinica di un'area a superficie rugosa

immunodepressione (in condizioni sperimentali)* UVA 320-400 nm danno indiretto del DNA (mutazioni)° immunodepressione (in condizioni sperimentali)* *Vermeer BJ et al Eur J Dermatol 1996 ° Wang SQ et el J Am Acad Dermatol 2001

UVA + porfirine riboflavina NADPH ROS Reazione fotodinamica ossigeno-dipendente ROS Maccarone et al. Photochem Photobiol 1997

alterazioni da UVA maggiori di quelle da UVB nelle prolungate esposizioni

cascata alterazioni immunologiche UV cascata alterazioni immunologiche immunosorveglianza verso cancerogenesi UV indotta

Acido urocanico + irrad. solare fotoisomerizzazione la cute fotoesposta forma acido cis-UCA immundepressione UV indotta

Metaboliti acido arachidonico costituiti in seguito ad infiammazione UV indotta - inibizione della immunosorveglianza - inibizione dell'apoptosi -conversione di pro carcinogeno in carcinogeno ed altri effetti mutageni Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002

multistep carcinogenesi TUMORI CUTANEI iniziazione (reversibile) promozione (reversibile) progressione (irreversibile)

Aspetti patogenetici: sistemi di controllo riparativo

sistemi di controllo riparativo Le funzioni di protezione verso le radiazioni sono assunte da geni oncosoppressori e altri sistemi cellulari interagenti tra loro coinvolgenti strutture molecolari del citoplasma e di membrana

sistemi di controllo riparativo   I geni coinvolti nel processo riparativo sono anche potenziali bersaglio della radiazione UV UV ha effetti pertanto sulla funzione di geni oncosoppressori

sistemi di controllo riparativo gene p53 = espressione stimolata dal danno DNA codifica per una proteina responsabile tra l’altro della riparazione del danno del DNA indotto dalla radiazione UV

sistemi di controllo riparativo mutazioni di p53 costituiscono eventi precoci nella nella proliferazione delle cellule epidermiche e carcinogenesi UV indotta della cute umana

sistemi di controllo riparativo elevata incidenza di mutazioni del gene p53 nella cheratosi attinica 54% e carcinoma squamocellulare 69% cute danneggiata dal sole 38,5%, cute n. 14% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

sistemi di controllo riparativo Tra i sistemi di protezione sarebbe coinvolto un altro oncosoppressore: il CDKN2

Nei cheratinociti cronicamente esposti alla luce solare è incrementata Nei cheratinociti cronicamente esposti alla luce solare è incrementata* la espressione della proteina di membrana CD95 (Fas) controllo del danno indotto dalla luce solare*  Filipowicz E et al.Cancer. 2002

sistemi di controllo riparativo . La attivazione UV-indotta di CD 95 (Fas) innesca apoptosi  (importante meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta) la irradiazione ulteriore provoca* alterazione di CD 95 down-regulation della apoptosi   *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

espresso focalmente nel carcinoma invasivo* CD95 (Fas) risulta: frequen. assente nella cheratosi attinica   espresso focalmente nel carcinoma invasivo* *Filipowicz E et al.Cancer. 2002

sistemi di controllo riparativo UV modifica espressione di alcune molecole ( ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL ) che preservano l'integrità cellulare e ne prevengono la trasformazione con diminuzione della loro funzione * *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

sistemi di controllo riparativo l’espressione di queste molecole è bassa o assente precocemente nelle cheratosi attiniche La down-regulation di queste molecole aumenta il rischio che cellule aberranti non siano efficientemente eliminate

capacità fotoprotettiva La cute possiede inoltre numerosi altri efficienti sistemi di fotoprotezione interagenti tra loro - coinvolgenti diverse strutture molecolari

capacità fotoprotettiva sistemi di protezione endogeni attivati dall’irradiazione UV

La radiazione solare (UV) capacità fotoprotettiva La radiazione solare (UV) attiva citocromo P450,glutatione SOD, GSH perossidasi catalasi GSH - S-transferasi Ceruloplasmina,etc antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi

* Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999 capacità fotoprotettiva UV aumentata espressione di “Heat shock proteins (HSP)” emossigenasi ,HSP 72 protezione cellulare dal danno UV-indotto * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * * Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999

capacità fotoprotettiva Questi sistemi di protezione sono attivati dalla radiazione UV ma per la maggior parte divengono insufficienti dopo intensa e prolungata irradiazione UV

Cheratosi s.:Trasformazione in Epitelioma La esposizione solare cui è sottoposta nella vita normale la popolazione è sufficiente a provocare comparsa di danno cutaneo in una significativa percentuale di soggetti

Cheratosi s.:Trasformazione in Epitelioma irradiazione solare : effetti cumulativi circa l’80% dell’esposizione totale UV viene accumulata fino ai 20 anni Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000

Trasformazione in Epitelioma irradiazione intermittente intensa continuativa frequenza sviluppo BCC CMM SCC

Trasformazione in Epitelioma la progressione della cheratosi a carcinoma correla con la delezione della regione 9p21 che codifica per p16 (INK4a) tumor soppressor Mortier L et al. Cancer Lett 2002

Trasformazione in Epitelioma L’espressione di MMP-1 mRNA (metalloproteinasi) è un evento precoce della progressione dello stato displastico di cheratosi attiniche verso carcinoma* *Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999

Trasformazione in Epitelioma Il danno del DNA indotto da UV solare attiva il sistema riparativo MSH2 che poi diminuisce nella progressione da lesione precancerosa a carcinoma (espressione di MSH2 (mismatch repair protein) è stata trovata anche per cancro cutaneo )* *Liang SB et al Virchows Arch 2001 Nov

fattori costituzionali Importanza di fattori costituzionali Prevalenza delle cheratosi attiniche maggiore in soggetti a capelli rossi - con lentiggini e carnagione chiara Memon AA. Br J Dermatol 2000

fattori costituzionali Le caratteristiche fenotipiche (colore, fototipo, etc) sono indice di rischio di possibile fotodanno

tipo e livello di melanine * Tipo di carnagione fattori costituzionali La reattività cutanea alle radiazioni UV presenta accordo con tipo e livello di melanine * sensibilità ad UV = feomelanine * Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research

fattori costituzionali Il rapporto tra tipi di melanine è indice di fotosensibilità e costituirebbe base molecolare del fototipo Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

che condizionano lo sviluppo Cheratosi attiniche Patologie che condizionano lo sviluppo

Cheratosi attiniche Tendenza a un maggiore sviluppo si ha in deficit immunitari trapiantati albini xeroderma pigmentoso epidermodisplasia verruciforme

La fotoprotezione naturale della cute verso le radiazioni è assicurata: a) dallo spessore del corneo b) dal contenuto di melanine e dal tipo di pigmentazione c) numerosi sistemi di protezione

regolando ad un livello maggiore la cute irradiata pone in atto un SOS-like response regolando ad un livello maggiore i sistemi di difesa per le successive esposizioni

possono essere integrati ad es. da antiossidanti topici: vit E, catalasi,etc. e anche FANS