Salvatore Cucchiara e Chiara Trovato* QUANDO LA DIAGNOSI DI CELIACHIA DIVENTA DIFFICILE: UN PERCORSO ATTRAVERSO CASI CLINICI SEMPLICI E COMPLICATI Salvatore Cucchiara e Chiara Trovato* Dipartimento di Pediatria e Neuropsichiatria Infantile, Sapienza Università di Roma UOC di Gastroenterologia e Epatologia Pediatrica Policlinico Universitario Umberto I * Dottorando in Scienze Pediatriche

Un viaggio lungo decenni: da Interlaken a Istanbul 1969 2010

DIAGNOSI (INTERLAKEN ’69): 3 BIOPSIE Anormalità della mucosa digiunale a dieta con glutine Netto miglioramento della mucosa a dieta senza glutine Deterioramento della mucosa durante il challenge “For the moment a patient with absent or almost absent villi (so-called subtotal villous atrophy), who shows definite improvement on a gluten-free diet, cannot be designated as having coeliac disease before he has been proved to normalize entirely (or almost so) on dietary treatment, not only clinically but also histologically, and subsequently to relapse after the reintroduction of gluten………” ACTA PAEDIAT SCAND 59; ISSUE 4, PAGES 461–464, JULY 1970

Malattia celiaca classica Anormalità della mucosa intestinale EMA IgA o tTG +vi EMA IgA o tTG +vi Malattia celiaca atipica Malattia celiaca silente Malattia celiaca potenziale Suscettiblità genetica DQ2 o DQ8 Individui sani Iceberg della celiachia

Malattia celiaca potenziale VARIANTE CLINICA IN CUI LA MALATTIA ESISTE MA NON SI È ANCORA MANIFESTATA: al momento della diagnosi vi è una mucosa intestinale normale in presenza di marcatori anticorpali positivi Malattia celiaca potenziale

c-d: atrofia lieve/moderata di villi e incremento patologico di IEL GRADI DIFFERENTI DI DANNO DEL PICCOLO INTESTINO NELLA CELIACHIA a-b: villi normali e aumento abnorme di linfociti intraepiteliali (IEL); b: colorazione CD3 c-d: atrofia lieve/moderata di villi e incremento patologico di IEL e-f: atrofia totale di villi e incremento patologico di IEL

…..per bambini di età > 2 anni con sintomi suggestivi di malattia celiaca, con caratteristiche istologiche tipiche della celiachia, sierologia positiva e risposta clinica univoca dopo inizio della dieta senza glutine, la diagnosi può essere considerata “definitiva”, senza necessità di ulteriori endoscopie ……..in questi casi l’aggiunta di test sierologici positivi che ridiventano negativi dopo dieta senza glutine è un ulteriore supporto alla diagnosi….. …….vi è forte evidenza che il danno istologico della mucosa del piccolo intestino è “patchy”, e varia di severità…….. …….

…..sulla base della evidenza attualmente disponibile e di considerazioni pratiche, inclusi il costo relativamente basso, la facilità di effettuazione e la affidabilità, l’anti-tTG2 è il test raccomandato per la valutazione iniziale……. …..anche se i test sierologici per MC sono negativi in bambini con diarrea cronica o ritardo di crescita una biopsia intestinale può essere utile per diagnosticare enteropatie ≠ celiachia che possono giustificare i sintomi……e per identificare casi inusuali (davvero inusuali) di MC sieronegativa Giardiasi Sprue collagenosica Immunodeficienza comune variabile Enteropatia autoimmune Enterite da radiazione Malattia di Whipple Tubercolosi Sprue tropicale Gastroenterite eosinofila Enteropatia da HIV Linfoma intestinale Sindrome di Zollinger Ellison Malattia di Crohn Intolleranze alimentari non al glutine (latte vaccino, soia, ….)

LINEE GUIDA SULLA MALATTIA CELIACA (MC) DEL BAMBINO LINEE GUIDA SULLA MALATTIA CELIACA (MC) DEL BAMBINO. RACCOMANDAZIONI DEL NASPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:1-19 …..aumento dei linfociti intraepiteliali (> 40 linfociti/100 enterociti): marker di enteropatia da glutine più sensibile e precoce delle alterazioni strutturali dei villi (marker che scompare prima delle altre alterazioni a dieta senza glutine)…. SOGGETTO CON EMA E ANTI-tTG2 RIPETUTAMENTE +vi, ALTERAZIONI TIPO 1 (SOLTANTO AUMENTO DEI LINFOCITI INTRAEPITELIALI), HLA COMPATIBILE: DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA !! SOGGETTO CON EMA E ANTI-tTG2 –vi (NORMALI IgA SIERICHE), ALTERAZIONI TIPO 1 (SOLTANTO AUMENTO DEI LINFOCITI INTRAEPITELIALI): MALATTIA CELIACA IMPROBABILE (ALTRE CAUSE DI ENTEROPATIA)

HLA SI RACCOMANDA Tipizzazione di HLA-DQ2 e -DQ8 nei casi di diagnosi incerta di celiachia. Un risultato negativo rende altamente improbabile una diagnosi di celiachia Iniziare lo screening per celiachia in gruppi “a rischio” tipizzando per HLA-DQ2 e -DQ8

PERFORMANCE OF SEROLOGICAL MARKERS FOR CELIAC DISEASE

Istanbul 2010

DEFINIZIONE DI MALATTIA CELIACA: 2011 Malattia celiaca come malattia multisistemica (autoimmune ?) Stretta associazione con l’HLA, e in generale più informazioni sulla genetica della malattia Riconoscimento della transglutaminasi tissutale come principale autoantigene associato alla celiachia Alta specificità dei test sierologici e correlazione tra titolo degli anticorpi anti-transglutaminasi tissutale e gravità del quadro istologico Ampio spettro di alterazioni istologiche, fino a lesioni minime (casi senza enteropatia ?)

Bambino/Adolescente con celiachia Anti-TG2 IgA & IgA sieriche* Anti-TG2 positivi Anti-TG2 negativi No CD Considerare altre indagini se: Deficit di IgA - Età: < 2 anni Anamnesi: - scarsa assunzione di glutine - Farmaci immunosoppressivi - sintomi gravi - malattie associate EMA & HLA DQ8/DQ2 EMA pos HLA pos INDIRIZZARE IL BAMBINO AL CENTRO DI GASTROENTEROLOGIA PEDIATRICA DI TERZO LIVELLO. CD+ GFD & F/U Anti-TG2 >10 v. normali Anti-TG2 <10 valori normali Non disponibile EGD & biopsie EMA pos HLA neg EMA neg HLA neg EMA neg HLA pos Marsh 0 -1 Marsh 2 or 3 Casi poco chiari - Considera: sierologia falsam. Positiva; biopsia falsament. Neg o celiachia potenziale; Rivalutazione sierologica, genetica, istologica CD+ Considera falsi neg. HLA test, Considera biopsie Considera false pos. anti-TG2 GFD & F/u * o in associazione a specifici test IgG

MECHANISMS OF GLUTEN SENSITIVITY END CELIAC DISEASE ?

Alcuni casi clinici

Giorgio, 9 mesi P:7,600 kg (5°C) H:70 cm (25 °C) Settembre 2012  Diarrea cronica, Calo ponderale Nessuna risposta a terapia empirica senza PLV Ottobre 2012  screening celiachia: EMA negativo, AGA IgG 80 UA/mL (v.n.< 50.0), AGA IgA 13 UA/mL (v.n.<15.0), anti-tTG 10 UA/mL (v.n. <16) Novembre 2012  AGAD IgA 28 UA/mL (v.n.<10.0), AGAD IgG 78.5 UA/mL (v.n<10.0) E’ celiachia??

E’ celiachia!!! EGDS con biopsia  Marsh 2 Dicembre 2012 (1 anno) EGDS con biopsia  Marsh 2 Tipizzazione genomica  HLA-DQ8 E’ celiachia!!! Take Home messages: Nei bambini con età < 2 anni il marker più sensibile e specifico è l’anticorpo AGAD di classe IgG Barbato, M., Maiella, G., Di Camillo, C., Guida, S., Valitutti, F., Lastrucci, G., Mainiero, F., et al. (2011). The anti-deamidated gliadin peptide antibodies unmask celiac disease in small children with chronic diarrhoea. Digestive and Liver Disease, 43(6), 465-469. In questo caso abbiamo fatto la gastro sia perché non avevamo anti-tTG 10 v il valore normale sia perché Giorgio non ha compiuto i due anni

Marta, 4 aa P:16,3 Kg (50°C) H:100 cm (50°C) P/H: 50°C Giugno 2012  pallore, astenia, Hb  6.7 gr/dL. Ferritina  3 microgr/L (v.n. 7-140), RDW  16% Esegue 3 cicli di terapia marziale per o.s. Settembre 2012  Hb  7 gr/dL, Ferritina 5 microgr/L (v.n. 7-140), RDW 15.8 %

Anemia  manifestazione atipica della celiachia, Ottobre 2012  Screening celiachia: EMA positivo, Anti-tTg >100 UA/L (v.n. <16) presenza di aplotipo HLA-DQ2 EGDS con BIOPSIE SI o NO? Anemia  manifestazione atipica della celiachia, pur sempre sintomatica Per tale motivo si potrebbe evitare, in questo specifico caso, di eseguire EGDS con biopsia intestinale Husby, S., Koletzko, S., Korponay-Szabó, I. R., Mearin, M. L., Phillips, A., Shamir, R., Troncone, R., et al. (2012). European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition, 54(1), 136–160. L’anemia sideropenia risulta essere manifestazine atipica, ma sintomatica

Irene, 3 aa e 6/12 P:12,000 kg (<5°C) H: 91(<5°C) P/H: <5° Diarrea  4, 5 scariche/die di feci cremose mai sangue o muco Calo Ponderale  persi circa 2 Kg nell’ultimo mese DAR  presenti quotidianamente, talvolta notturni. Screening celiachia: Anti-tTg  16 UA/mL (v.n. <16.0), EMA  assenti, AGA IgA  20 UA/mL (v.n.<15.0), AGA IgG  70UA/mL (v.n.<50.0), AGAD IgA 8 UA/mL (v.n. <10.0), AGAD IgG  6 UA/mL (v.n. <10.0)

NO Celiachia? EGDS con Biopsie  duodenite aspecifica Tipizzazione genomica: assenza degli aplotipi HLA-DQ2 o HLA-DQ8 Celiachia? NO Buona risposta clinica e negativizzazione degli AGA a dieta SPLV, uovo e soia

anti-transglutaminasi IgA: 68 U/ml (valore cut-off <16 U/ml ); Piero, 4 anni, P: 14 kg (10°), H: 101cm (25°-50°), anemia sideropenica e dolori addominali ricorrenti; anti-transglutaminasi IgA: 68 U/ml (valore cut-off <16 U/ml ); AGA IgA >100 U/ml (valore cut-off <16 U/ml); EmA positivo Porto alla vostra attenzione il caso clinico di pasquale… che giunge alla nostra attenzione per positività dello screening per celiachia

Presso la nostra struttura procediamo all’esofagogastroduodenoscopia: la mucosa duodenale si presenta macroscopicamente indenne da alterazioni di rilievo…

Ad ogni modo, il nostro endoscopista in quell’occasione si è spinto casualmente al di là del legamento del Treitz, nel digiuno, dove apparivano evidenti le alterazioni macroscopiche suggestive di celiachia: pliche dentellate e nodularità della mucosa, esclusivamente appannaggio del digiuno. Abbiamo preso biopsie sia nel digiuno che nel duodeno, e nel bulbo

ISTOLOGIA 1 biopsia bulbare: mucosa normale 4 biopsie duodenali: mucosa normale Il nostro piccolo pasquale presentava quindi un alterazione dei villi solo distalmente, senza interessamento del bulbo nè del duodeno. Questo caso clinico ci permette di fare delle considerazioni generali 2 biopsie digiunali: Marsh 3b

Celiachia potenziale CELIACHIA POTENZIALE: presenza degli anticorpi, in assenza di enteropatia. Il paziente può avere sintomi o meno; l’enteropatia può svilupparsi successivamente, ma potrebbe anche non svilupparsi mai. se non avessimo ricercato per caso le lesioni digiunali, e, ad ogni modo, se non avessimo ritrovato il danno intestinale, come ci saremmo dovuti comportare?

Take home messages Il danno istologico della celiachia si presenta spesso “a macchia di leopardo” Necessario sempre campionamento multiplo (4+1) e corretto orientamento delle biopsie in corso di EGDS Esiste davvero la celiachia potenziale? Dieta sì o dieta no per i celiaci potenziali? 1) E ciò rappresenta comunque un limite, un pitfall della biopsia…. 2) Leggi e aggiungi patologo con esperienza 3) E la celiachia potenziale esiste davvero? O è un problema di campionamento? Purtroppo non è possibile rispodere a questa domanda. Per quanto concerne se mettere a dieta senza glutine i bambini con celiachia potenziale, è necessario avere sempre l’approccio meno rischioso per il paziente. Per quanto ci riguarda, dieta sì, quindi in età pediatrica per i celiaci potenziali.

Thank you for your attention Yessss, finally over !