UPDATE MALATTIA CELIACA La clinica della Malattia Celiaca nell’adulto dott. Lorenzo Oliva Divisione di Medicina Azienda Ospedaliera “Ospedali Riuniti Villa Sofia - V.Cervello” Palermo 22 ottobre 2011

Malattia celiaca dell’adulto La celiachia è una malattia infiammatoria del piccolo intestino con danno tissutale che è provocata dall’ingestione di glutine in individui geneticamente suscettibili Da differenziare da: a) allergia a singoli componenti b) ipersensibilità al glutine senza danno tissutale

Prevalence of celiac disease x 100000 inhabitants

La malattia celiaca dell’adulto Attiva Silente Latente Potenziale

La malattia celiaca dell’adulto Presentazione clinica Diagnosi Decorso Complicanze Terapia

The coeliac disease iceberg and spectrum of gluten sensitivity Clinical coeliac disease Manifest mucosal lesion Genetic susceptibility Jejunal morphology DR3-DQ2 DR5/7-DQ2 DR4-DQ8 Silent coeliac disease Coeliac disease latency Normal mucosal morphology Healthy individuals

La malattia celiaca dell’adulto Nell’adulto la celiachia è caratterizzata da un polimorfismo clinico . Sono più frequenti un quadro gastroenterologico sfumato e/o quadri clinici “ extraintestinali”

Clinical pattern sex specific percentage prevalence

La malattia celiaca dell’adulto Sintomi legati al malassorbimento diarrea e dimagramento anemia ferropriva o mista normocitica difetto isolato di crescita osteopenia poliabortività e/o infertilità dolore addominale/meteorismo

La malattia celiaca dell’adulto Sintomi glutine-dipendenti per meccanismi diversi: a)in assoluto dermatite erpetiforme difetto dello smalto dentario atassia da glutine alopecia IperAST/ALT

La malattia celiaca dell’adulto Sintomi glutine-dipendenti per meccanismi diversi: b) in numero variabile stomatite aftosa pericarditi recidivanti epilessia vasculiti ipo/iperparatiroidismo

La malattia celiaca dell’adulto Malattie autoimmuni glutine associate: diabete mellito insulino-dipendente tireopatia autoimmune ECA, CBP, IBD. Artrite reumatoide Sindrome di Sjogren Malattia di Addison

La malattia celiaca dell’adulto Malattie associate: sindrome di Down sindrome di Turner cardiopatie congenite deficit di IgA.

La malattia celiaca dell’adulto La prevalenza di malattia celiaca silente è significativamente aumentata rispetto all’attesa in tutti i casi di malattie autoimmuni. Se concomitano due o più malattie autoimmuni il rischio di celiachia è raddoppiato

La malattia celiaca dell’adulto Atassia da glutine: malattia mediata da anticorpi anticellule di Purkinje glutine dipendente in soggetti con la caratterizzazione genetica della malattia celiaca (DR 3- DQ 2)

Ipertransaminasemia nella malattia celiaca Presente nel 40% dei celiaci Il 9 % delle iperAST/ALT, virus negative, sono correlate alla celiachia e con maggiore frequenza nel sesso femminile Le transaminasi si normalizzano dopo l’inizio della dieta Gli anticorpi anti gliadina ed anti endomisio e transglutaminasi devono essere dosati nelle ipertransaminasemie ad etiologia non identificata

Diabete e malattia celiaca Il 3% dei pazienti con diabete insulino-dipendente presentano positività degli anticorpi anti-gliadina ed anti-endomisio e transglutaminasi in assenza di sintomi Il rischio del paziente diabetico per malattia celiaca è 8 volte maggiore rispetto alla popolazione generale Il controllo metabolico del diabete non migliora con la dieta senza glutine

La malattia celiaca dell’adulto Casistica 1980-1995 1980-2001 1980-2011 n paz. 153 310 650 donne 105 239 511 uomini 54 71 149 diarrea 110 (76%) 216 (70%) 416(64%) anemia sider. 78 (55%) 177 (58%) 390(60%) man extra.int. 20 (14%) 40( 13%) 104(16%)

La malattia celiaca dell’adulto 1980-1995 1980-2001 2001-2011 ipostat. 20 (14%) 28 (9%) 65(10%) iperAST/ALT 19 (14%) 50 (16%) 117(18%) Screening fam. 9 ( 3%) 56 (17%) 130(20%) diabete 4 (1%) 5 ( 1%) 13 (2%) dermatite erp. 7 (2%) 8( 2%) 13 (2%) sint.in età < 13 66 (22%) 69 (23%) 130 (20%) neoplasie 8 ( 2%) 15 (5%) 20(3,1%)

Celiachia e la vita della della donna Menarca Irregolarità del flusso mestruale Fertilità Vita sessuale Gravidanza Puerperio Menopausa

Menarca Studio caso controllo 68 pazienti 68 controlli Eta media del menarca significativamente maggiore (13.6 anni) della popolazione di controllo (12.7)

Fertilità Ridotta fertilità: - 4 di 150 donne (2 %) con infertilità celiache contro nessuna in150 controlli (Collin P. Gut 1996) prima della diagnosi il numero medio di bambini - nati era 1.4 nelle celiache e 1.8 nei controlli (Sher KS Digestion 1994) Aumentata frequenza di aborti spontanei durante la gravidanza 15 % nei casi controllo 6 % tra i controlli

Ciacci C. Eur J Gastroentero Hepatol 1998;16:649-51 Vita sessuale Studio caso-controllo 55 celiache e 51 controlli accoppiati per età Questionario auto-somministrato prima e dopo la dieta Ridotta frequenza di rapporti sessuali Ridotta percentuale di donne con una vita sessuale soddisfacente Normalizzazione dopo un anno di dieta Ciacci C. Eur J Gastroentero Hepatol 1998;16:649-51

Decorso della gravidanza 94 celiache non trattate vs 31 trattate Rischio di aborto 8.9 volte più alto Rischi di ridotto peso alla nascita 5.8 volte superiore Durata dell’allattamento 2.5 volte più breve Ciacci C Am J Gastroenterol 1996;91:718

Osteoporosi Rischio più alto di osteopenia ed osteoporosi nella celiachia Menopausa precoce nella celiachia ? Rischio maggiore di osteoporosi nella celiachia ?

Celiachia ed osteoporosi 81 celiache ed 81 controlli accoppiate per altezza peso,e stato menopausale Nelle pazienti celiache la densità ossea espressa in g/cm2 come media era significativamente ridotta nella colonna lombare rispetto ai controlli (1076 vs 0.965 p<0.001) Stratificate per stato menopausale (pre e post) non vi era differenza Pistorius LR.Gut 1995;37:639-42

Screening della celiachia nella osteoporosi menopausale ? Uno studio condotto su 127 donne in menopausa con verificata osteoporosi ha dimostrato la presenza di un solo caso di celiachia ( prevalenza 7.9 x 1000 non differente da quella di una popolazione di controllo) I risultati suggeriscono che uno screening per la celiachia avrebbe un alto costo/beneficio Gonzalez D. Calcif Tisuee Int 2002;71:142

La malattia celiaca dell’adulto EGDscopia con biopsie duodenali “Gold standard” diagnostico Limiti forme “patchy” prelievi frammentati biopsie male orientate prelievi inadeguati Videocapsula Non sostituisce EGDscopia per impossibilità di eseguire biopsie Uso proposto per diagnosi di complicanze monitoraggio della compliance alla dieta

Endoscopy accuracy in diagnosis of celiac disease Endoscopic markers scalloped duodenal folds mosaic pattern of mucosa visualization of underlying blood vessels reductions or absence of Kerkling’s folds Sensitivity 94% Specificity 92% Positive predictive value 84%

Diagnostic criteria (ESPGAN) Mucosa atrophy Serological diagnosis Improvement after diet Reduction of antigliadin and endomisium antibodies after diet

La malattia celiaca dell’adulto Sono necessari altri esami? Tests bioumorali Utili per evidenziare e/o correggere deficit nutrizionali Studi digestione/assorbimento intestinale( D-xilosio, dosaggio grassi fecali) non sensibili e/o non specifici Esami radiologici (Clisma tenue, TAC, RMN, Xgrafia ossea, MOC) Utili per escluderere e/o stadiare una malattia complicata : linfoma, digiunoileite ulcerativa, cancro, stenosi, osteopatia HLA typing Casi dubbi : markers sierologici e/o biopsie non diagnostici

La malattia celiaca dell’adulto E’ necessario lo screeening in famiglia? 5 -10% dei parenti di 1°- 2° grado di pazienti celiaci presentano positività anticorpale e istologica per MC Marsh MN et al Gastroenterology1992;102:330-354 Fasano A et al Arch:Intern.Med.2003;163:286-292

Algorithm for diagnosis of uncomplicated celiac disease Tack, G. J. et al. (2010) The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2010.23

Malattia celiaca decorso remissione dopo dieta aglutinata non risposta per a) resistenza b) altre intolleranze alimentari c) colon irritabile comparsa di neoplasia mortalità

Treatment of uncomplicated celiac disease Tack, G. J. et al. (2010) The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2010.23

Treatment of uncomplicated celiac disease intestinal permeability is increased in patients with CD, and is associated with alterations in tight junction proteins (e.g. zonulin). Addition of zonulin may prevent T-cell mediated stimulation in CD. In a double-blind randomized placebo-controlled study of milligram doses of AT-1001, an inhibitor of paracellular permeability derived from Vibrio cholera, prevented the expected increases in intestinal permeability in subjects with CD challenged with gluten. AT-1001 use is also associated with a diminution in the anticipated rise of interferon-gamma levels.

Treatment of uncomplicated celiac disease Other therapeutic approaches would include the binding of gluten to HLA-DQ2 or HLA-DQ8, or blocking the gluten-reactive T cells by immunotherapy (e.g. vaccination). For example, transamidation of wheat flour with a food-grade enzyme and an appropriate amine donor (microbial transglutaminase and lysine methyl ester) can be used to block the T-cell mediated gliadin activity. Gluten contains many immunogenic peptides, but there may be weak varieties with a natural low number of T-cell-stimulatory epitopes

Treatment of uncomplicated celiac disease IL-15 has proinflammatory and anti-apoptotic properties. IL-15 is over-expressed in the enterocytes and lamina propria mononuclear cells of untreated CD, where its level reportedly correlates with the degree of mucosal damage. IL-15 also promotes IEL survival. Blocking IL-15 and suppressing uncontrolled IEL activation and survival has the potential to provide a new therapeutic approach to prevent tissue damage in CD. This provides further support to the suggestion of the potential therapeutic effect of blocking IL-15.

Causa di non risposta alla dieta senza glutine Bassa compliance Intolleranza ad altri alimenti Linfoma intestinale Digiunite ulcerativa

Causa di persistenza della diarrea dopo dieta senza glutine Nel 17 % dei pazienti che seguono un regime dietetico senza glutine persiste diarrea: colon irritabile intolleranza al lattosio disfunzione dello sfintere anale insufficienza pancreatica

Malattia celiaca Malattia refrattaria Iniziale (primaria) o successiva (secondaria) mancata normalizzazione della mucosa intestinale ad una dieta priva di glutine

Malattia refrattaria Prevalenza non ben definita (2-30%) Storia naturale poco conosciuta Prognosi grave In alcuni casi risposta alla terapia immunosoppressiva

Definizione di non risposta Clinica:persistenza dei sintomi quali diarrea,distensione addominale e dolori addominali Istologica: persistenza dei segni istologici di enteropatia

Malattia refrattaria diagnosi di esclusione Dieta non corretta Neoplasia sovrapposta Intolleranze alimentari Giardiasi, Whipple Enteropatia autoimmune

Studi di mortalità Metodologia : prospettivi o retrospettivi Tipo di popolazione (ospedaliera o di popolazione generale) Completezza del follow-up Esclusione dei casi di linfomi in cui alla diagnosi viene scoperta la celiachia

Malattia celiaca dell’adulto Rischio di neoplasie e mortalità nella MC I pazienti con MC presentano solo un modesto aumento del rischio di neoplasie e mortalità Tale aumento è massimo nel primo anno dalla diagnosi e per le neoplasie digestive e linfoma e quindi in parte correlato ad una maggiore attenzione alla diagnosi Tale rischio non è stato quantizzato in studi di popolazione I pazienti con MC hanno presentano una riduzione di un terzo del rischio di neoplasia mammaria e polmonare West et al, BMJ  2004;329:716-719, Corrao et al, Lancet 2001;358: 356-61; Catassi et al, JAMA 2002;287: 1413-9.[

Algorithm for diagnosis of complicated celiac disease Tack, G. J. et al. (2010) The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2010.23

Terapia malattia celiaca complicata RCD I : Azathioprine- Azathioprine and prednisone – Budesonide- Infliximab RCD II : Alemtuzumab - Autologous stem cell transplantation Azathioprine and prednisone - Budesonide – Cladribine – Cyclosporine – Interleukin 10 Pentostatine - Mesenchymal stem cell infusion Antibodies against interleukin 15 EATL : Allogenic stem cell transplantation - Autologous stem cell transplantation – CHOP - Alemtuzumab and CHOP

malattia celiaca refrattaria (conclusioni) % variabile di malattia resistente Pochi dati sul trattamento Aumentata mortalità in Italia Aumentato rischio di linfomi Importanza della diagnosi precoce

La malattia celiaca dell’adulto Conclusioni (1) Evidenza dell’opportunità che le conoscenze sulla malattia celiaca facciano parte del bagaglio culturale di specialisti diversi dal gastroenterologo.

La malattia celiaca dell’adulto Conclusioni (2) Compito del gastroenterologo è in atto riuscire ad attuare un follow-up adeguato per i celiaci che per anni non sono stati protetti dalla dieta aglutinata, dato il ritardo di diagnosi.

Gluten Causes Gastrointestinal Symptoms in Subjects Without Celiac Disease: A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Trial OBJECTIVES: Despite increased prescription of a gluten-free diet for gastrointestinal symptoms in individuals who do not have celiac disease, there is minimal evidence that suggests that gluten is a trigger. The aims of this study were to determine whether gluten ingestion can induce symptoms in non-celiac individuals and to examine the mechanism. METHODS: A double-blind, randomized, placebo-controlled rechallenge trial was undertaken in patients with irritable bowel syndrome in whom celiac disease was excluded and who were symptomatically controlled on a gluten-free diet. Participants received either gluten or placebo in the form of two bread slices plus one muffin per day with a gluten-free diet for up to 6 weeks. Symptoms were evaluated using a visual analog scale and markers of intestinal inflammation, injury, and immune activation were monitored.

Gluten Causes Gastrointestinal Symptoms in Subjects Without Celiac Disease: A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Trial RESULTS: A total of 34 patients (aged 29–59 years, 4 men) completed the study as per protocol. Overall, 56% had human leukocyte antigen (HLA)-DQ2 and/or HLA-DQ8. Adherence to diet and supplements was very high. Of 19 patients (68%) in the gluten group, 13 reported that symptoms were not adequately controlled compared with 6 of 15 (40%) on placebo (P=0.0001; generalized estimating equation). On a visual analog scale, patients were significantly worse with gluten within 1 week for overall symptoms (P=0.047), pain (P=0.016), bloating (P=0.031), satisfaction with stool consistency (P=0.024), and tiredness (P=0.001). Anti-gliadin antibodies were not induced. There were no significant changes in fecal lactoferrin, levels of celiac antibodies, highly sensitive C-reactive protein, or intestinal permeability. There were no differences in any end point in individuals with or without DQ2/DQ8. CONCLUSIONS: “Non-celiac gluten intolerance” may exist, but no clues to the mechanism were elucidated.