Fotoprotezione In Oncodermatologia Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

fotoprotezione (post-terapeutica) nei soggetti che hanno sviluppato neoplasie cutanee

Fotoprotezione post-terapeutica Uguale fotoprotezione nei pazienti trattati per basalioma cheratosi attinica spinalioma melanoma ? Le cellule coinvolte in questa trasformazione sono sostanzialmente le cellule basali le cellule squamose e i melanociti

TUMORI CUTANEI : multistep carcinogenesi Iniziazione (reversibile) prima modificazione genica Promozione (reversibile) cambiamenti proliferativi Progressione (irreversibile) trasformazione neoplastica

Fotoprotezione post-terapeutica Fotodanno preesistente Tipo di neoplasia e irradiazione solare Variabili individuali fototipo eta’ Variabili comportamentali frequenza - modalità esposizione

Fotodanno preesistente

UVB 290-320 nm azione diretta sul DNA effetti indiretti mutazioni

UVA 320-400 nm danno indiretto DNA e mutazioni

UV mutazioni di p53 eventi precoci Carcinogenesi UV Geni Oncosoppressori UV mutazioni di p53 eventi precoci

cute danneggiata dal sole 38,5% elevata incidenza mutazioni del gene p53 cute normale 14% cute danneggiata dal sole 38,5% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

- carcinoma squamocellulare 69% elevata incidenza mutazioni del gene p53 - cheratosi attinica 54% - carcinoma squamocellulare 69% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

progressione cheratosi carcinoma - p16 (INK4a) tumor soppressor progressione cheratosi carcinoma - espressione di MMP-1 mRNA (metalloproteinasi) evento precoce Mortier L et al. Cancer Lett 2002 -Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999

UV sistemi molecolari cellulari ( ligando CD05 modifica espressione di alcuni sistemi molecolari cellulari ( ligando CD05 TRIAL e recettori TRIAL, etc.) che prevengono la trasformazione * *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

aumento cellule aberranti sistemi alterati aumento cellule aberranti

5% cheratosi attiniche carcinoma periodo di latenza : 10-20 anni Parisi AV et al. Photoderm Photoimmunol Photomed 2001

modulazione Skin Associated Lymphoid Tissues UV modulazione Skin Associated Lymphoid Tissues cascata alterazioni immunologiche depressione risposta immunitaria locale e sistemica

Sorveglianza immunitaria UV Sorveglianza immunitaria Tumori cutanei (promozione) G.Monfrecola

* Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997 UV / fattori di rischio UV acido transurocanico UCA importante componente del corneo assorbe UV fotoisomerizzazione cis-UCA * Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997

cis-UCA immunomodulazione * coinvolto nella inibizione della immunità tumorale * Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997

UV Metaboliti Acido Arachidonico - inibizione della immunosorveglianza - inibizione dell'apoptosi - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno, etc. Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002

Fotoprotezione post-terapeutica Tipo di neoplasia e irradiazione solare

irradiazione intermittente intensa continuativa SCC BCC CMM

esposizione solare cumulativa lentigo maligna aree fotoesposte relazione anche con esposizione solare cumulativa

Fotoprotezione post-terapeutica Variabili individuali eta’

circa l’80% dell’esposizione totale UV * Nei primi 20 anni viene accumulata circa l’80% dell’esposizione totale UV * *Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000

formazione più alta nei bambini UV cis-UCA formazione più alta nei bambini Iniziazione Promozione Progressione

Variabili individuali Le caratteristiche fenotipiche (colore, fototipo, etc) relazione con rischio fotodanno

formazione di cis-UCA è più alta Melanoma  soggetti scarsamente pigmentanti soggetti che pigmentano bene Melanoma  formazione di cis-UCA è più alta nei soggetti a cute chiara fototipo I e II *

Modalità di esposizione solare Nei soggetti capaci di una buona abbronzatura l’aumento dell’esposizione solare (anche durante l’ infanzia) costituirebbe elemento di protezione * *White E, et al. Am J Epidemiol 1994

Tipi di melanine sono correlati con fotosensibilità fotosensibilità fattori costituzionali tipi di melanine sono correlati con fotosensibilità Tipi di melanine sono correlati con fotosensibilità Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998 Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

diidrossifenilalanina (DOPA) tirosina diidrossifenilalanina (DOPA) dopachinone fenilalanina-idrossilasi tirosinasi cisteinildopa feomelanine eumelanine G.Monfrecola

eumelanine / feomelanine Pigmentazione / Fattori di rischio rapporto eumelanine / feomelanine sensibilità ad UV = feomelanine * Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

Fotoprotezione post-terapeutica Variabili comportamentali frequenza di esposizione modalità e tempi di esposizione sede anatomica viso tronco estremità inferiori,etc

fattore di protezione * Modalità di esposizione solare Esposizione occupazionale continuativa non fattore di rischio anzi fattore di protezione * * Osterlind A et al. Int J Cancer 1988

Recidive e/o nuove neoplasie caratteristiche biologiche correlate caratteristiche biologiche e genetiche dose e modalità di irradiazione

Quale protezione?

Cheratosi solare Carcinoma squamoso continuativa molto alta protezione necessaria continuativa molto alta

necessaria nella età adulta non indispensabile nei paz. 70 + Protezione solare Cheratosi solare Carcinoma squamoso necessaria nella età adulta prevenire la promozione cancerosa iniziata nell’infanzia e/o nell’età adulta non indispensabile nei paz. 70 +

intermittente e intensa Basalioma Melanoma - esposizione intermittente e intensa -scottature solari

Basalioma Melanoma protezione in tutte le età non necessariamente continuativa molto alta

UV / Strategie di Prevenzione potenziamento della fotoprotezione naturale: incremento dei sistemi di difesa (antiossidanti, etc)

spessore del corneo contenuto di melanine Capacità naturale di fotoprotezione della cute spessore del corneo contenuto di melanine

Capacità fotoprotettiva - geni oncosoppressori - molecole di protezione antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi

Capacità fotoprotettiva antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi pool antiossidanti  tocoferolo GSH perossidasi Catalasi SOD Altri sistemi riducenti -NADPH-NADP+ -NADH-NAD+ ascorbato (riserva attività antiossidante)  carotene Licopene Ubichinone GSH Ac.alfalipoicoTaurina

* Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999 Capacità fotoprotettiva UV “Heat shock proteins (HSP)” emossigenasi ,HSP 72 protezione cellulare dal danno UV-indotto * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * * Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999

citocromo P450 alcune citochine ……. interagenti tra loro

Fotoprotezione naturale La cute irradiata pone in atto un SOS-like response regolando ad un livello maggiore i sistemi di difesa Vile GF et al. Proc Natl acad Sci.USA 1994

UV La capacità antiossidante è più alta nelle cellule cheratinizzate rispetto agli strati germinali

UV Questi sistemi endogeni sono attivati dalla radiazione

fotoprotezione naturale esposizioni intense intermittenti non progressive inefficacia dei sistemi di fotoprotezione naturale G.Monfrecola

UV / Strategie di Prevenzione SCHERMO DELLA RADIAZIONE agenti fisici e chimici

radiazione solare UVA penetra più profondamente 20-50% della radiazione solare UVA che arriva sulla cute raggiunge i melanociti e il basale

UVA fingerprint mutations were detectable in human skin squamous cell    Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print] Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis. UVA fingerprint mutations were detectable in human skin squamous cell carcinomas and solar keratosis, mostly in the basal germinative layer, which contrasted with a predominantly suprabasal localization of UVB fingerprint mutations We hypothesized that a substantial portion of the mutagenic alterations produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range  

oltre il 90% della energia che raggiunge la Terra è UVA solo il 5-10% è UVB

Fotoprotezione Topica schermi fisici riducono marcatamente la formazione di cis-UCA** *Pasanen P et al.Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990 *Kammeyer A et al.PhotochemPhotobiol 1997 **de Fine Olivarius et al. Acta Derm Venerol 1999

Fotoprotezione Topica TOPICI ANTIOSSIDANTI

Studi di fotoprotezione topica catalasi -tocoferil acetato ascorbato cisteina derivati SOD  -glucano taurina -carotene

Fotoprotezione Topica Vit E UV + alfa tocoferolo 1% riduzione del 50 % dimeri timina* * Mc Vean M, Liebler DC. Carcinogenesis 1997 ** Gensler , Magdaleno et al.Nutr Cancer 1991 - prevenzione del fotodanno DNA - riduzione immunosoppressione UV**

Fotoprotezione Topica Vit E tocoferolo acetato 10% - riduce l’eritema da UV * Nino M. et al. Ann It Dermatol 2002 prima e dopo irradiazione UVB (uomo)*

Fotoprotezione Topica Ascorbato rigenera radicali tocoferolo riserva attività antiossidante

Fotoprotezione Topica Il sistema antiossidante endogeno può essere modulato cambiando un singolo parametro del pool con incremento della capacità antiossidante totale

Fotoprotezione Topica controllo dei meccanismi molecolari che inducono il fotodanno - sviluppo di induttori* per aumentare l’espressione di - Heat Shock Proteins - Citochine - applic.enzimi di riparazione DNA ** (Photolyase incapsulata in liposomi) * Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001-StegeH. J Photochem PhotobiolB 2001**

UV / Strategie di Prevenzione Antiossidanti somministrabili per os (tocoferolo,ascorbato,carotenoidi,glutamilcisteina,etc) -interessanti sistemi -mancano ancora dimostrazioni sicure complessità - delle variabili - dei fattori in causa pochi gli endpoint determinabili (MED,elastosi,sunburn cells,pigmentazione,etc.)

Fotoprotezione Sistemica -Tocoferolo supplementazione orale -non protegge da eritema e danno da UV (valutazione clinico-istologica (uomo) ** (dose insufficiente?) **Gilchrest et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991 Ascorbato somministrazione combinata di vit C ed E protegge dal danno acuto solare

Ubichinone (Coenzima Q) Fotoprotezione Sistemica Ubichinone (Coenzima Q) chinone liposolubile attività bioenergetica (mitocondri) e stabilizzante membrane L’assunzione prima della fotoesposizione aumento valori fototest iterativo * * Ann.Ital Dermatol Clin Sper 1996

Fotoprotezione Sistemica Licopene protezione verso eritema UV (dieta ricca)* -Carotene una parte ridotta è assorbita effetti collaterali ad alte dosi *Stahl W et al. J Nutr 2001