LE POMPE DI EFFLUSSO DA FARMACI: NUOVI POTENZIALI TARGET ANTI-TUMORALI Candidato: Sacchetti Agnese Matricola: 1378979 Relatore: Prof.ssa Ada Maria Tata Anno accademico: 2014-2015

IL TUMORE: UNA MALATTIA GENETICA…. TUMORIGENESI

CARATTERISTICHE FENOTIPICHE DI UNA CELLULA TUMORALE elusione dei segnali soppressori della crescita riprogrammazione del metabolismo energetico resistenza all’apoptosi angiogenesi invasione dei tessuti con formazione di metastasi capacità di eludere il sistema immunitario potenziale proliferativo illimitato mantenimento del segnale proliferativo

APPROCCI TERAPEUTICI CONTRO IL TUMORE Possono essere usati da soli o in associazione

LA CHEMIOTERAPIA…… agenti che causano danno diretto al DNA antimetaboliti

CHEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE Trattamento AC (adriamicina e ciclofosfamide) Trattamento CMF (ciclofosfamide, methotrexante, 5-fuorouracile) Resistenza Multi-Farmaco (MDR, Multi-Drug Resistance)

INTRINSECA ACQUISITA

Trasporto attivo primario SUPERFAMIGLIA ABC Classificate in 5 superfamiglie Sia eucarioti che procarioti 48 geni ABC organizzati in sette sottofamiglie (A-G) Due domini TMD e due NBD Modulano l'assorbimento, la distribuzione e l'escrezione di molti composti farmacologici. Trasporto attivo secondario

COME SCONFIGGERE LA CHEMIORESISTENZA?? INIBITORI DI P-GP TERZA GENERAZIONE PRIMA GENERAZIONE Tariquidar- XR9576, Zosuquidar-LY335979, Laniquidar-R101933, ONT-093, Elacridar-GF120918, OC 144-093, Mitotane (NSC-38721), Annamycin, e R101933 Verapamil, Trifluoperazine, Cyclosporine-A, Vincristine, Yohimbine, Tamoxifen, and Toremifene SECONDA GENERAZIONE Dexverapamil, dexniguldipine, valspodar (PSC 833), e biricodar (VX-710)

VERAPAMIL Pazienti affetti da tumore al polmone Una volta al mese e ogni soggetto ha ricevuto il trattamento per 2 o più cicli Massa tumorale diminuiva rispetto alla situazione iniziale Verapamil era in grado di aumentare l’efficacia dei chemioterapici Huang et al., 2013

Glioblastoma multiforme Tumore del SN estremamente invasivo Difficile da debellare Calatozzolo et al.,2005 MK571 Inibitore di MRP1 Claudia Quezada et al. 2011

Nel terzo gruppo la massa tumorale diminuiva VALSPODAR è in grado di inibire P-gp 20 volte in più rispetto alla ciclosporina A Valspodar può mantenere alta la concentrazione di paclitaxel? cellule di glioblastoma U-118 MG furono trapiantate in topi 50 mg/kg di valspodar per via orale prima dell’iniezione di paclitaxel. Nel terzo gruppo la massa tumorale diminuiva Fellner et al., 2002

Blocca N-glicosilazione Bloccando la glicosilazione, può essere influenzata la corretta localizzazione del trasportatore , inibendo così eventuali meccanismi di resistenza ai farmaci Tunicamicina Blocca N-glicosilazione di P-gp Karolina Wojtowicz et al,2015

Micro-RNA CONCORRONO AL FENOTIPO DELLA CHEMIORESISTENZA Piccoli RNA (19-22 nucleotidi) non codificanti Degradazione del trascritto o inibizione della traduzione Regolano lo sviluppo, la differenziazione, la proliferazione cellulare, l’apoptosi e la cancerogenesi CONCORRONO AL FENOTIPO DELLA CHEMIORESISTENZA Cellule MCF-7 e MCF-7/MX100 Pan et al., 2009 un microRNA (HSA-miR-328) era in grado di regolare ABC G2 nelle cellule del cancro al seno aumentando la sensibilità al mitoxantrone.

IDENTIFICATI COSI’ NUOVI POSSIBILI TARGET TERAPEUTICI PER LA LOTTA LA TERAPIA DI COMBINAZIONE È EFFICACE SOLO SE I FARMACI USATI HANNO MECCANISMI D’AZIONE DIFFERENTI USANDO INIBITORI O MODULANDO LE POMPE È POSSIBILE AUMENTARE LA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DEL CHEMIOTERAPICO E AUMENTARNE L’EFFICACIA IDENTIFICATI COSI’ NUOVI POSSIBILI TARGET TERAPEUTICI PER LA LOTTA CONTRO IL TUMORE

GRAZIE PER LA CORTESE ATTENZIONE!